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Mappa dei fenotipi metabolici nei pazienti con encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica


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Inviato 18 settembre 2021 - 23:59:31

Ricevuto da Giada Da Ros, Presidente CFS/ME Associazione italiana O.v.D

 

 

Recentemente è uscito un articolo sulla mappatura dei fenotipi metabolici dei pazienti di CFS/ME (Hoel et al: https://insight.jci....les/view/149217), a cui fra l’altro hanno partecipato i ben noti Fluge e Mella. La ME Association ha sintentizzato lo studio in un articolo che trovate sotto tradotto. L’originale lo trovate a questo link: https://meassociation.org.uk/2021/09/research-summary-a-map-of-metabolic-phenotypes-in-patients-with-myalgic-encephalomyelitis-chronic-fatigue-syndrome-august-2021/

 

SUNTO DELLA RICERCA - UNA MAPPA DEI FENOTIPI METABOLICI NEI PAZIENTI CON ENCEFALOMIELITE MIALGICA/SINDROME DA FATICA CRONICA - AGOSTO 2021

 

Una recente pubblicazione di Hoel et al., che hanno condotto uno studio completo della composizione biochimica del sangue, suggerisce che la ME/CFS può essere una condizione associata allo sforzo energetico cellulare. Si è arrivati alla conclusione che i sintomi della ME/CFS possono essere causati da una disfunzione metabolica.

"Suggeriamo che l'elevato sforzo energetico può derivare dall'ipossia tissutale innescata dallo sforzo e portare all'adattamento metabolico sistemico e alla compensazione. Attraverso vari meccanismi, tale disfunzione metabolica rappresenta un probabile mediatore dei sintomi chiave nella ME/CFS e possibilmente un bersaglio per un intervento di supporto".

Questo è uno studio piuttosto entusiasmante nell'ambito della ricerca sulla ME/CFS, in quanto è relativamente grande, con 83 pazienti con ME/CFS e 35 controlli sani (anche se sarebbero ancora necessari studi molto più grandi per confermare i risultati).

 

Qual è il background?

L'eziologia (la causa) della ME/CFS è ancora sconosciuta, tuttavia è spesso scatenata da un'infezione virale e dalla conseguente risposta del sistema immunitario, con possibili ruoli di autoimmunità, disregolazione immunitaria e infiammazione coinvolti nella malattia.

Si riporta spesso che la ME/CFS è causa di altri cambiamenti nel corpo, come la neuroinfiammazione, anomalie neuroendocrine, anomalie del sistema nervoso autonomo, metabolismo energetico disturbato e cambiamenti immunologici. Questi cambiamenti sono collegati a livello molecolare, cellulare e sistemico.

Ricerche precedenti di questo gruppo di ricerca hanno trovato prove che suggeriscono una ridotta funzione di un enzima centrale nel metabolismo energetico della cellula chiamato piruvato deidrogenasi (PDH) (Fluge et al., 2016). Inoltre, altri studi di altri ricercatori in vitro (lavoro sperimentale eseguito al di fuori di un organismo vivente, come in una provetta) hanno mostrato un metabolismo cellulare stressato (Esfadyarpour et al., 2019; Schreiner et al., 2020). Nonostante questi risultati, gli esami del sangue di routine di solito non mostrano nulla al di fuori dei normali range (Nacul et al., 2019).

Il metabolismo (che descrive tutti i processi chimici che avvengono continuamente all'interno del proprio corpo) gioca un ruolo chiave nelle difese del corpo contro le carenze e le minacce, come la fame, l'ipossia e le infezioni. Il metabolismo energetico è legato ai meccanismi che contribuiscono alla fatica, come l'esaurimento dei nutrienti e dell'ossigeno. Questi effetti influenzano la funzione mitocondriale, che è stata precedentemente proposta come un fattore nella ME/CFS (Blomstand, 2001; Fitts, 1994). Nonostante questi risultati e l'evidenza di un metabolismo cellulare stressato, non esiste attualmente una panoramica completa dei cambiamenti nel metabolismo energetico sistemico (relativo a una particolare parte del sistema corporeo) nella ME/CFS.

 

Cosa ipotizzano gli autori e qual è lo scopo di questo studio?

"Noi ipotizziamo che il metabolismo alterato e la sollecitazione dell'energia cellulare possano giocare un ruolo centrale".

"Lo scopo del presente studio è stato quello di mappare i fenotipi metabolici della ME/CFS e quindi ottenere informazioni sui meccanismi legati alla malattia. Abbiamo eseguito misurazioni complete dei metaboliti nel siero e analisi esplorative dei dati (EDA), e abbiamo trovato alterazioni sia comuni che variabili nel gruppo di pazienti con ME/CFS. Le anomalie riguardavano modelli riconoscibili di sforzo energetico, così come le firme dipendenti dal contesto del metabolismo deregolato. Il possibile impatto clinico dovrebbe essere ulteriormente studiato, poiché alcuni aspetti potrebbero contribuire al peggioramento della malattia".

 

Cosa significano alcuni dei termini chiave in questo articolo?

Il metabolismo descrive tutti i processi chimici che avvengono continuamente all'interno del corpo.

Il fenotipo si riferisce alle proprietà fisiche osservabili di un organismo; queste includono l'aspetto, lo sviluppo e il comportamento dell'organismo. Come il colore degli occhi e l'altezza.

Sistemico si riferisce a una parte particolare del sistema del corpo.

 

Cosa è stato studiato?

Studi simili a questo sono stati eseguiti prima, ma non con questa portata e dimensione. Questo studio ha utilizzato 83 pazienti di ME/CFS e 35 controlli sani e sono stati raccolti campioni di sangue. La composizione dei campioni di sangue è stata analizzata per determinare i metaboliti, i lipidi e gli ormoni metabolici presenti. L'analisi esplorativa dei dati è stata poi utilizzata per confrontare i pazienti di ME/CFS e i controlli sani.

" Un punto di forza dello studio è stato che le analisi statistiche sono state fortemente e indipendentemente supportate da più livelli di ragioni e risultati biochimici".

 

Quali sono i principali risultati di questo studio?

Questo studio ha rivelato una mappa dei fenotipi metabolici comuni e variabili nella ME/CFS, 3 sottoinsiemi di pazienti di ME/CFS sono stati identificati con due di questi gruppi che esprimono contesti di caratteristiche di metabolismo energetico deregolato.

 

Risultati iniziali:

·         Nel siero del sangue sono stati rilevati 880 composti.

·         Dopo l'esclusione dei composti con un alto livello di dati mancanti, 610 composti diversi potrebbero essere utilizzati nell'analisi.

·         L'analisi statistica ha mostrato che dei 610 composti, 159 erano significativamente diversi nei pazienti di ME/CFS.

·         Dei 159 composti che erano diversi nella ME/CFS, 87 erano elevati e 72 erano inferiori rispetto ai controlli sani.

·         Dei 159 composti, 75 erano composti legati ai lipidi e 49 agli aminoacidi.

 

Tre diversi fenotipi metabolici sono stati identificati dopo ulteriori analisi:

·         Ulteriori analisi statistiche dei 159 composti hanno diviso i pazienti di ME/CFS in tre gruppi.

·         I tre gruppi di ME/CFS sono stati etichettati come M1, M2, M3.

·         I risultati hanno mostrato una sovrapposizione relativamente piccola tra i controlli sani (HC), i cluster ME-M1 e ME-M2, mentre il sottogruppo ME-M3 è stato posizionato come un fenotipo di fusione tra gli altri 3.

·         Si è scoperto che i sottogruppi di ME/CFS erano separati dai metaboliti dei lipidi e degli aminoacidi.

·         Un'ulteriore valutazione ha classificato i livelli di funzionamento apparente negli ordini M2 < M2 < M3, con l’M3 che ha la stragrande maggioranza dei pazienti con diagnosi di gravità lieve/moderata.

 

Come differiscono i tre sottogruppi di ME/CFS?

I sottogruppi ME-M1 e ME-M2 hanno mostrato modelli metabolici distinti.

La ME-M1 mostrava i tipici segni di una maggiore mobilitazione e ossidazione degli acidi grassi, con livelli più alti di acidi grassi liberi e corpi chetonici nel sangue. Questo gruppo aveva anche livelli più bassi di diversi aminoacidi legati all'energia. Il modello sembrava assomigliare agli effetti metabolici del digiuno o dell'allenamento di resistenza. Pertanto, questi effetti possono indicare un contesto di utilizzo ridotto di carboidrati come combustibile energetico.    

L’ME-M2 è stato caratterizzato da un aumento dei livelli di trigliceridi e livelli più bassi di acidi grassi liberi rispetto ai controlli sani. Questo può indicare un alterato controllo del metabolismo lipidico a causa di un'omeostasi energetica disturbata. Questo sottogruppo aveva anche significativamente aumentato livello di FGF-21 nel sangue rispetto ai controlli, che supporta un elevato sforzo metabolico. Il sottogruppo ME-M2 ha ricevuto punteggi peggiori nella funzione fisica rispetto agli altri.

Tuttavia guardando all’ME-M3, questo sottogruppo in gran parte si sovrapponeva al gruppo di controllo sano, ma con alcune somiglianze con gli altri due sottogruppi.

 

Quali sono le implicazioni di questa ricerca?

"I cambiamenti metabolici osservati rientrano principalmente nel paradigma degli effetti diretti e indiretti dello sforzo energetico. La rilevanza fisiologica è stata supportata da associazioni con caratteristiche endocrine e cliniche. Attraverso la seguente discussione, suggeriamo che lo sforzo energetico può derivare dall'ipossia tissutale sensibile allo sforzo e porta ai modelli sistemici di adattamento e compensazione metabolica".

"Questi risultati che indicano una disfunzione vascolare sostengono che l'ossigenazione dei tessuti indotta dallo sforzo può essere compromessa, e chiaramente questo contribuirebbe ad abbassare la tolleranza all'attività e coinvolgerebbe il metabolismo energetico mitocondriale. Si può anche ipotizzare che gli effetti mitocondriali che generano sintomi siano patologicamente rinforzati dallo sforzo, come osservato dopo un esercizio eccessivo".

 

Quali sono i prossimi passi dai risultati di questa ricerca?

" Ulteriori indagini dovrebbero essere eseguite per perseguire questa teoria e per identificare possibili strategie di supporto per migliorare la cura clinica".

Questi risultati dovrebbero essere replicati in altri gruppi. Dovrebbero essere svolte Ulteriori indagini sulle cause di questi cambiamenti metabolici. Un'ipotesi di lavoro attuale è che l'ipossia tissutale innescata dallo sforzo possa giocare un ruolo, possibilmente mantenuto da un meccanismo autoimmune, ulteriori letture su questa ipotesi si possono trovare qui (https://www.jci.org/...les/view/150377).

 

Quali sono i limiti dei risultati di questa ricerca?

"Le possibili limitazioni dello studio includevano la stabilità dei metaboliti e l'accuratezza limitata della metabolomica globale non mirata. Le limitazioni della selezione univariata delle caratteristiche ai fini del clustering e dell'identificazione dei sottotipi di pazienti in serie di dati ad alta dimensionalità sono problemi ben noti alla comunità statistica".

Ci sono sempre molti fattori da considerare quando si analizzano grandi set di dati di questa complessità. Sono state eseguite ampie analisi statistiche per verificare se le conclusioni erano valide. Anche se fattori come il sesso, l'età, l'IMC, la dieta e i farmaci sono noti per influenzare il metabolismo, non hanno spiegato il quadro generale nei sottoinsiemi di ME/CFS. Inoltre, i risultati chiave sono stati supportati da metodi quantitativi indipendenti.

 

Cosa dicono gli autori delle loro scoperte?

Karl Tronstad dello studio dice:

"Lo studio ha identificato caratteristiche metaboliche comuni e variabili nei pazienti di ME/CFS, il che fornisce un quadro per comprendere il ruolo delle alterazioni metaboliche in questa malattia. I risultati possono essere utili nelle indagini future per trovare biomarcatori e trattamenti di supporto".

 

Quali sono le connessioni degli autori con la ME/CFS?

Gli autori sono ricercatori clinici e biomedici associati alla ricerca sulla ME/CFS presso l'Haukeland University Hospital e l'Università di Bergen, a Bergen, in Norvegia. I campioni della biobanca sono stati raccolti nel contesto degli studi clinici RituxMe e CycloME.

 

Ulteriori letture sui risultati di questo documento

Ipotesi: Un meccanismo autoimmune blocca l'apporto di ossigeno alle cellule durante lo sforzo. (https://www.jci.org/...les/view/150377)

I ricercatori svelano i meccanismi patologici coinvolti nella sindrome da fatica cronica. (https://www.news-med...e-Syndrome.aspx)

 

Riferimenti

Blomstrand E. (2001) Amino acids and central fatigue. Amino Acids 20 (1): 25-34. Link: https://pubmed.ncbi....h.gov/11310928/

Esfandyarpour R, Kashi A, Nemat-Gorgani M, Wilhelmy J, Davis RW. (2019) A nanoelectronics-blood-based diagnostic biomarker for myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Proceedings of the National Academy of Science of the Unites States of America 116 (21): 10250-10257. Link: https://pubmed.ncbi....h.gov/31036648/

Fitts RH. (1994) Cellular mechanisms of muscle fatigue. Physiological Reviews 74 (1): 49-94. Link: https://pubmed.ncbi....ih.gov/8295935/

Fluge Ø, Mella O, Bruland O, Risa K, Dyrstad SE, Alme K, Rekeland IG, Sapkota D, Røsland GV, Fosså A, Ktoridou-Valen I, Lunde S, Sørland K, Lien K, Herder I, Thürmer H, Gotaas ME, Baranowska KA, Bohnen LM, Schäfer C, McCann A, Sommerfelt K, Helgeland L, Ueland PM, Dahl O, Tronstad KJ. (2016) Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight 1 (21): e89376. Link: https://pubmed.ncbi....h.gov/28018972/

Nacul L, de Barros B, Kingdon CC, Cliff JM, Clark TG, Mudie K, Dockrell HM, Lacerda EM. (2019) Evidence of Clinical Pathology Abnormalities in People with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) from an Analytic Cross-Sectional Study. Diagnostics (Basel, Switzerland) 9 (2): 41. Link: https://pubmed.ncbi....h.gov/30974900/

Schreiner P, Harrer T, Scheibenbogen C, Lamer S, Schlosser A, Naviaux RK, Prusty BK. (2020) Human Herpesvirus-6 Reactivation, Mitochondrial Fragmentation, and the Coordination of Antiviral and Metabolic Phenotypes in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. ImmunoHorizons 4 (4): 201-215. Link: https://pubmed.ncbi....h.gov/32327453/


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