Posted 16 July 2009 - 16:48:44
AAA...cercasi SILVIA per sapere come va la cura (se la fa ed ha avuto giovamenti!penso mica tanto, o l'avrebbe detto!!...se ha trovato tutti integratori e dove(compreso Multivitaminico)..poi...
su "fonama org." c'è la malattia di INTOLLERANZA ALLO SFORZO...è una malattia della fosforilazione ossidativa su complesso4..boh!
Che abbia correlazionata a ME/cfs...essendo lieve, "sporadica"..!?
ma con il PROfilo MITOCONDRIALE della Myhill, si può risalire a deficenza genetica!???..ho caito di sì!!ma quale bravo e buon genetista in Italiasi baserebbe su profilo mitocondriale della Myhill..uno con cuore e testa aperti..
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Sindrome specifica della miopatia mitocondriale sporadica
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* Miopatia, Intolleranza all'esercizio, Encefalopatia, Acidemia lattica
l Citocromo c ossidasi, subunità III (Complesso IV)
o COX III proteina
+ Forme catalitiche cuore della citocromo c ossidasi con subunità COX I e COX II
+ Associate a 10 subunità nucleari: Modificano o stabilizzano il complesso; Non trovate mutazioni
o Le mutazioni
+ Mutazione puntiforme G9952A a 3' dalla fine del gene
# Codone di stop
# Eteroplasmiche
# Sporadica: Non ereditata materna mente
+ Delezione
+ Missenso: T9789C (S195P), Probabile eredita materna
o Insorgenza: Adulti ~ 20 anni
o Clinica
+ Muscolo
# Debolezza: Prossimale
# Mialgia e Fatica
# Mioglobinuria
* con delezioni e mutazioni missenso
* Associate con esercizio prolungato
+ Sindromi del CNS
# Encefalopatia: ricorrente
# Emicrania
# Paraparesi spastica, ritardo mentale e Oftalmoplegia
o Laboratorio
+ CK Serico: Alto
+ Lattato Serico: Alto
o Biochimica: Carenza isolata di COX
o Patologia
+ Attività della citocromo c ossidasi (COX): Ridotta nel 90% delle fibre muscolari
+ Poche fibre SDH positive
+ Accumulazione di lipidi nelle fibre di tipo I
+ Grave riduzione nella attività COX (dal 10% al 20% residuale)
+ Immunoistochimica: Ridotte subunità COX II e COX III nelle fibre COX-
o Varianti: Miopatia isolata
+ Mutazione somatica nonsenso: G9379A
+ Clinica
# Fanciullezza: Grave debolezza
# Decorso: Miglioramento nell'adolescenza fino alla quasi normalità
+ Patologia
# Fanciullezza: Grave diffuse carenza COX; carico mutazionale 93%
# 20 anni: Persistenti RRF (47%) e fibre COX+ (14%); Ridotto carico mutazionale (50%)
o Altre sindromi COX III
+ Mioglobinuria
+ Miopatie ereditate maternalmente
+ Disturbi simil-MELAS
* Mioglobinuria e Intolleranza all'esercizio
l Citocromo c ossidasi, subunità I (Complesso IV)
o Genetica
+ Mutazione: G5920A
# Nonsenso
# Eteroplasmiche: Abbondanti specialmente nelle fibre muscolari COX negative
# Sporadica: Non ereditata maternalmente
+ Vedi anche: Miopatie ereditate maternalmente
o Insorgenza
+ Fanciullezza
+ Intolleranza all'esercizio
o Clinica
+ Mioglobinuria: Ricorrente
+ Intolleranza all'esercizio: Fatica
+ Forza tra gli episodi: Normale
o Laboratorio a riposo
+ CK Serico: Normale
+ Lattato Serico: Normale
+ EMG: Normale
+ Esame in esercizio: Basso consumo di ossigeno nei muscoli
+ Biochimica: Carenza di COX; Lievi difetti nei Complessi I e III
+ Patologia muscolare
# Immunocolorazione della Citocromo c ossidasi (COX)
* Ridotta per i COX I e COX II codificati dal mtDNA
* Normale per COX IV e VI codificati dal DNA nucleare
# Fibre SDH positive: COX ridotto
# Molte fibre muscolari con Colorazione COX ridotta
o Altre Citocromo c ossidasi, Sindromi cliniche subunità I
+ Anemia sideroblastica acquisita
+ Sordità, Atassia, Cecità
+ Malattia del motoneurone
* Intolleranza all'esercizio, Debolezza prossimale ± Mioglobinuria
l Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
o Genetica: Sindromi sporadiche; Vedi anche Mialgia famigliare
+ Muscolo: mutazioni specifiche nel mtDNA
+ Mutazione Tipi: Maggiori punti; G a A
# Nonsenso: G15059A; G15084A; G15168A; G15723A; G15762A
# Missenso: G14846A
# Delezione: 24-bp; Nucleotidi 15498 a 15521
# ? La frequenza delle mutazioni in questo gene è relativa al danno ossidativo
o Clinica
+ Insorgenza: Fanciullezza
+ Intolleranza all'esercizio
# Progressiva con età
# Sensazione di crampi, mialgie o fatica
# Precipitanti: Normale attività giornaliera; Gomma da masticare
+ Debolezza
# Arti prossimali: Lieve
# Faccia: Occasionale
# EOM: Normale
+ Mioglobinuria: In alcuni pazienti (28%)
+ CNS: Displasia septo-ottica; Ritardo; Encefalopatia e Attacchi epilettici
o Laboratorio
+ Lattato Serico: Alto
+ CK Serico: Normale a riposo
+ EMG: Lievemente miopatico
+ Muscolo Biochimica: Attività carente del Complesso III
+ Morfologia muscolare
# Fibre rosse sfilacciate (5% a 22%); Tutti SDH + e COX +
# Alcune mutazioni: Ridotta Colorazione del complesso III in alcune fibre muscolari
o Sindromi specifiche con mutazioni del Citocromo b (MTCYB)
+ Encefalopatia e Attacchi epilettici
# Mutazione: G15242A
# Trattamento: Menadione + Ascorbato
+ Displasia septo-ottica21
# Mutazione: T14849C; Eteroplasmica
# Clinica
* Ritardo mentale
* Motricità: Ritardo nel camminare; Intolleranza all'esercizio
* Occhi: Retinite pigmentosa; Atrofia ottica
* Cardiomiopatia: Ipertrofica; Wolff-Parkinson-White
# Laboratorio
* Acidosi lattica
* MRI: Displasia setto-ottica; Ipoplasia cerebrale
+ Sindrome mialgica familiare5
l Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
# Mutazione: Missenso T15747C; Omoplasmica
# Mialgie
# Patologia muscolare: Accumulo lipidico
# Vedi anche: Sporadica Intolleranza all'esercizio
+ Intolleranza all'esercizio: A14846G
+ LHON
+ Cancro del colon
+ Cardiomiopatia
* Intolleranza all'esercizio ± Lieve Debolezza 9
o Le mutazioni in numerosi geni mitocondriali identificati
l tRNA Trp : T5543C
l Citocromo b (Complesso III) : A14846G
l ND1 (Complesso I) : Inversione di 7 nucleotidi; Preserva la fase di lettura
l ND2 (Complesso I) : 2 bp Delezione; Le mutazioni causanti anche LHON
l ND4 (Complesso I) : G11832
o Genetica
+ Distribuzione delle mutazioni
# Usuale: Eteroplasmica
# ND2 mutazione: Omoplasmica
+ Ereditarietà paterna identificata con la mutazione ND2
o Caratteristiche cliniche
+ Insorgenza: Fanciullezza
+ Esaminazione
# Debolezza: Lieve; Prossimale
# Può essere normale
+ Esercizio: Dispnea; Tachicardia
o Laboratorio
+ Lattato Serico: Alto, specialmente con esercizio
+ Biochimica: Il muscolo lavorante non è in grado di estrarre l'O2 disponibile
+ Muscolo: Fibre rosse sfilacciate - Alcune sono COX +
Miopatia mitocondriale: Materna; mutazioni puntiformi del mtDNA
Citocromo c ossidasi: Subunità 2
Mitocondriale mutazioni tRNA
* tRNAs
o Leu (UUR) (A3288G): Crampi e Debolezza
o Leu 2 Miopatia isolata (A12320G)
o Pro prima decade; Miopatia pura (mutazione dell'anticodone G15990A)
o Met
o Ser Miopatia; Intolleranza all'esercizio (G7497A + altro)
o Gln prima decade; Debolezza; Ptosi; disfonia; Disfagia (4366insA)
o ? Glu con diabete (T14709C)
o Trp : Encefalomiopatia (G5521A)
o Asp : prima decade; Intolleranza all'esercizio e fatica (A7526G)
o Phe : insorgenza tarda (G622A)
* Miopatia
o Debolezza
+ Distribuzione: Prossimale > Distale; Simmetrica; ± PEO
+ La forza può essere normale nella miopatia subclinica al EMG o biopsia
o Intolleranza all'esercizio
o Rabdomiolisi
o Riboflavina sensitiva: Mutazione tRNA Leu (T3250C)
o CK serico
+ Normale o alto
+ Aumenta specialmente con la mutazione tRNAMet
o Lattato (serico): Aumenta a riposo o dopo esercizio
o Patologia muscolare
+ Miopatia
# Variabilità delle dimensioni delle fibre
# Tessuto connettivo: Aumenta specialmente con la mutazione tRNAMet (U4409C)
+ Proliferazione mitocondriale: Fibre rosse sfilacciate (Colorazione GT); Colorazione SDH scura
+ Citocromo ossidasi - fibre muscolari (COX-)
# Frequenza: Più del 50%; Aumenta con l'aumentare dell'età
# DNA mutante più abbondante che nelle fibre normali
+ Microscopio elettronico
# Morfologia mitocondriale anormale
# Inclusioni paracristalline
# Solitamente non diagnosticabile con il microscopio istochimico a luce normale
* Sindromi sistemiche associate
o MELAS
o MERRF
o Encefalopatia
o PEO e morte improvvisa
o Cardiomiopatia
* Citocromo c ossidasi, subunità II (COX II) (Complesso IV)
o Proteina COX II
+ Forme catalitiche cuore della citocromo c ossidasi con subunità COX I e COX III
+ Associate 10 subunità nucleari : Modificano o stabilizzano il complesso; Le mutazioni non trovate
o Sindromi cliniche: Generale 54
+ Sindromi varianti
+ Alto carico mutazionale: Associate con coinvolgimento multi-organico ed insorgenza precoce
+ Gravità: Minore rispetto a mutazioni recessiva nei geni nucleari codificanti l'assemblamento di COX
+ miopatia
# Insorgenza: Dalla fanciullezza all'adolescenza
# debolezza: Distale o prossimale predominante
# Affaticabilità e Intolleranza all'esercizio
# Può accadere isolatamente o con segni CNS
+ CNS: Atassia; Retinopatia; Atrofia ottica
o Associazioni genetiche
+ Mutazione generalmente eteroplasmica
+ Mutazione T7587C
# Ereditarietà materna
# Miopatia + CNS
+ Mutazione T7671A
# 90% del DNA nei muscoli; 5% nel sangue
# Sporadica
# Miopatia
# Meccanismi
* Ridotto assemblaggio dell'enzima COX
* Ridotto ancoraggio del COX II alla membrana mitocondriale
+ Mutazione G7970T mutazione (E129X)
# Miopatia
* Molte fibre COX-
o Grave riduzione dell'attività COX dal 10% al 20% residua
* Lipidi nelle fibre di tipo I
* Dimensioni delle fibre: lieve variazione
# Cataratta
# Perdita uditiva: Neurosensoria
# Atassia
# Aritmia cardiaca
# Depressione
# Bassa statura
# acidosi lattica
+ G8009A: Si ritrovano mutazioni somatiche nel cancro colon-rettale
o Biochimica
+ Lievemente aumentato il lattato serico o CSF
+ Ossidativi enzimi: Selettive riduzione dell'attività della COX :
o Patologia muscolare
+ Carenza di COX nel 97% delle fibre muscolari: Tutte le subunità COX ridotte
+ Proliferazione mitocondriale: Aumentata Colorazione SDH
* Miopatia, sordità e malattie del CNS 41
l Mitocondriale tRNASer(UCN) (MTTS1) ; Sporadica
o Genetica
+ Mutazione: A7480G; eteroplasmica
+ Altre sindromi con mutazioni tRNASer(UCN)
# MELAS/MERRF sovrapposta: T7512C; eteroplasmiche
# Mutazione 7472insC
* Sordità, atassia e miocloni (HAM)
* Encefalopatia con carenza del citocromo c ossidasi
* Miocloni, epilessia, atassia cerebellare e perdita progressiva dell'udito.
* Miopatia dei muscoli scheletrici, isolata: con intolleranza all'esercizio; insorgenza nell'adolescenza
# Mutazione G7497A
* Miopatia
* Intolleranza all'esercizio
# Cheratodermia, palmoplantare, con sordità: A7445G
# Perdita di udito neurosensoria: Ereditarietà materna; T7510C, T7511C e T7445C; Eteroplasmiche
o Insorgenza
+ Età: 8 anni
+ Andatura irregolare: Debolezza e contratture
o Clinica
+ Debolezza: Prossimale
+ Fatica: All'esercizio
+ Sordità: Neurosensoria
+ Atassia: Arti e tronco
+ Difficoltà di apprendimento
+ Atrofia ottica
o Laboratorio
+ Scansione TC: Atrofia generalizzata
+ EEG: voltaggio basso
+ EMG: Miopatia; neuropatia Sensoria assonale
+ Lattato: Alto nel siero e nel liquido cerebrospinale CSF
+ Biopsia muscolare
# Miopatia: Variazione della dimensione delle fibre
# Patologia mitocondriale: Proliferazione; fibre COX-
# Biochimica mitocondriale: Complessi I e IV ridotti
# Può essere normale nella fase iniziale della malattia
* Miopatia, Ptosi e Disfonia
l Mitocondriale tRNATrp (MTTW) ; Sporadica
o Mutazione
+ G5521A
+ Eteroplasmica nel muscolo (98%)
+ Assente nei leucociti
o Clinica
+ Insorgenza: 50 anni
+ Occhi: Ptosi; Non oftalmoplegia
+ Miopatia
# Debolezza: Prossimale; lieve
# Affaticabilità
o Muscoli
+ Istochimica: SDH+, fibre muscolari COX-
+ Biochimica: Citocromo c ossidasi ridotta
* Miopatia, Diabete e malattie del sistema nervoso centrale CNS 42
l Mitocondriale tRNAGlu (MTTE) ; Materna
o Genetica
+ Mutazione: Missenso; T14709C
+ Distribuzione
# Omoplasmica o eteroplasmica
# Maggior parte dei tessuti
+ Correlazioni cliniche
# Sintomi nei pazienti con livello di mutazione > 80%
# Alcuni pazienti omoplasmici (sangue) sono asintomatici
o Clinica
+ Insorgenza
# Età: dall'adolescenza all'età adulta; occasionalmente congenita
# Affaticabilità
# Debolezza
+ Miopatia
# Debolezza
* Prossimale
* Muscoli oculari
* Stadio avanzato: Insufficienza respiratoria
* Alcuni pazienti sono descritti con fenotipo FSH
* Progressione: Lenta
# Affaticabilità
+ Polineuropatia: moto-sensoria; Lieve
+ CNS: Alcuni pazienti
# Cerebrale: Atassia; nistagmo
# Encefalopatia congenita
+ Diabete
o Laboratorio
+ EMG: Miopatia
+ NCV: neuropatia assonale moto-sensoria
+ Muscoli
# Miopatia: fibrosi endomisiale; Variata dimensione delle fibre
# Morfologia mitocondriale: Proliferazione; fibre muscolari COX-
# Biochimica: Attività ridotta dei Complessi I e IV
+ Muscolo cardiaco: riduzioni focali COX, specialmente nel ventricolo sinistro
o Altre mutazioni mitocondriali dei tRNAGlu (MTTE)
+ C14680A
# Età: ragazzo di 14 anni
# Clinica
* Miopatia: Intolleranza all'esercizio, Debolezza (Facciale e Prossimale)
* Atassia
# Laboratorio
* Acidosi lattica
* CK serico: Alto
* Biopsia muscolare: fibre muscolari SDH+ e COX-
* Enzimi ossidativi mitocondriali: Complessi I, III e IV con attività ridotta
* Carico mutante: Più alto nei sedimenti urinari e mucosa guanciale
+ T14687C
# Età: ragazzo di 16 anni
# Clinica: Retinopatia, grave miopatia con insufficienza respiratoria
+ G14710A
# Età: donna di 41 anni
# Clinica: Ptosi, PEO, retinite pigmentosa, emicrania, intolleranza all'esercizio per tutta la vita
+ G14724A
# Età: bambino di 4 anni
# Clinica: Miopatia mitocondriale, Leucodistrofia
