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Traduzione: scoperte importanti mutazioni nei geni


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#1 danis

danis

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Inviato 21 luglio 2007 - 08:40:55

Inclusione dei recettori glucocortidoidi in un modello dell’asse ipotalamo-pituitario-surrenale rivela bistabilità [Concetto che sembra mutuato dalla fisica e che in pratica indica un disequilibrio del sistema- NdT].. Theoretical Biology and Medical Modeling 4:8 doi:10.1186/1742-4682-4-8

Di Gupta, S., Aslakson, E., Gurbaxani, B. and S. Vernon. 2007.

Background. Il CDC ritiene che la “risposta allo stress” – quella parte del corpo responsabile di far accelerare il corpo durante situazioni stressanti ( ad esempio esercizio [fisico], infezioni etc.)- giochi un ruolo importante nella CFS. [I ricercatori] hanno trovato alcune indicazioni che i pazienti CFS siano impossibilitati a mantenere l’omeostasi”, cioè, hanno difficoltà a far tornare i loro sistemi ad uno stato di non-stress dopo uno stress. Gli studi sullo stress allostatico devono determinare se i pazienti CFS siano in uno stato di stress biologico cronico.

Dopo aver trovato maggiori percentuali di mutazioni in una serie di risposte allo stress, i genetisti del CDC hanno mirato ad una, quella del gene del recettore glucocorticoide (NR3C1), che determina quanto rapidamente le cellule rispondono al principale ormone dello stress, il cortisolo.
Una analisi estensiva di questo gene – il primo del suo tipo fatto nella CFS – ha riscontrato che non solo erano presenti percentuali maggiori di mutazione nella CFS ma che esse erano associate con la gravità dei sintomi. Una mutazione scoperta in un sottogruppo di pazienti CFS era associata con proporzioni particolarmente alte di fatica e disabilità.
Queste scoperte suggeriscono che le cellule, nei pazienti CFS, rispondono in maniera anomala al cortisolo.
In questo documento, un modello matematico sviluppato dai ricercatori del CDC esamina quanto sia significativo il ruolo che, queste mutazioni in questi recettori, possono giocare sul funzionamento del principale sistema di risposta allo stress nel corpo, l’asse ipotalamo-pituitario-surrenale (HPA).

L’asse HPA è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi del corpo in risposta allo stress: cioè, è responsabile prima dell’aumento dei livelli di attività del corpo per rispondere all’evento stressante e poi della loro diminuzione una volta che lo stress sia passato. Gli stressors vanno da stress fisici come l’esercizio e i cambiamenti nella temperatura all’infezione, la paura, etc. Persino un atto così semplice come stare in piedi impone una sorprendente grande varietà di stressor nel corpo. Almeno due cose possono andar male con questo sistema; può accadere che non si riesca ad attivareabbastanza il sistema dello stress per affrontare lo stress che il corpo sta sperimentando o che non si riesca a spegnerlo dopo che lo stress è finito. La prima ipotesi sembra essere quello che accade nella CFS.

L’asse ipotalamo-pituitario-surrenale (asse HPA) gioca un ruolo importante nel corpo e le sue attivita sono state descritte prima ma questo modello è il primo che include l’attività del recettore glucocorticoide. Alcuni ricercatori ritengono che misurare semplicemente i livelli degli ormoni, citochine etc sia troppo rozzo per spiegare la CFS; che il problema stia nelle interazioni tra queste sostanze e le cellule che si suppone vengano colpite. Il dr. De Meirleir, per esempio, ha suggerito che i pazienti CFS siano ipotiroidei non perché siano bassi i livelli tiroidei (generalmente non lo sono) ma perché i recettori per l’ormone tiroideo sono stati distrutti. Questo modello dà una visione simile dell’asse HPA.

In questo studio la squadra di specialisti in data mining [analisi matematica eseguita su database di grandi dimensioni- NdT], matematici, statistici e biologi molecolari del dr. Vernon, ha analizzato come la risposta cellulare al cortisolo colpisca un aspetto dell’asse HPA, la ghiandola pituitaria.

L’asse HPA: l’asse HPA risponde allo stress come segue:

•Uno stressor stimola l’ipotalamo a rilasciare l’ormone di liberazione di corticotropina (CRF(H))

•Una rete di capillari porta il CRF direttamente alla ghiandola pituitaria dove questo la sollecita a rilasciare adenocorticotropina (ACTH).

•L’ACTH viene quindi trasportato nel flusso sanguigno sino alle ghiandole surrenali e le stimola a produrre e rilasciare cortisolo (idrocortisone) nel sangue.

•Quando il cortisolo raggiunge livelli abbastanza alti segnala all’ipotalamo e alla ghiandola pituitaria di disattivare la risposta allo stress; cioè di ridurre la produzione di CRF e ACTH. Il cortisolo inoltre blocca la produzione delle citochine infiammatorie da parte delle cellule immunitarie, inibisce la secrezione di altri ormoni e neuropeptidi coinvolti nella risposta allo stress e induce le cellule immunitarie chiamate linfociti a distruggersi.

La prima parte del punto quattro è la parte più importante; le cellule rispondono al cortisolo solo quando il cortisolo raggiunge un certo livello. Cosa determina questo punto? Il numero di recettori glucocorticoidi presenti nella cellula. Il cortisolo non può influenzare una cellula se questa non si lega con un recettore glucocorticoide (GR) (come il cortisolo). Una volta che lo fa cambia la forma di questo recettore in modo che questo possa scivolare nel nucleo e alterare l’attività del gene. E’ solo a questo punto che il cortisolo comincia ad avere effetto sulla cellula.

Le persone con alti valori di recettori glucocorticoidi nelle cellule reagiranno molto velocemente al cortisolo e, di conseguenza, fermeranno la risposta allo stress molto velocemente. Le persone con bassi valori di recettori glucocorticoidi, d’altro canto, permetteranno ai livelli di cortisolo di crescere – e alla risposta allo stress di continuare – per un tempo molto più lungo prima che la cellula li disattivi.

Alti livelli di recettori glucocorticoidi (GR) = un pronto stop della risposta allo stress
Bassi livelli di GR= una risposta allo stress vigorosa

Naturalmente è più complicato di così – lo è sempre. Una delle cose che i GR fanno è di creare sistemi di reazioni negative scatenando la produzione di più GR e di più cortisolo. Aumentando le produzione dei GR la cellula diventa più recettiva al cortisolo e ciò renderebbe sempre più facile per il corpo disattivare la risposta allo stress come questo [il cortisolo] fa la sua comparsa . Alti livelli di cortisolo cronici (cioè una cronica risposta allo stress) sono associati alla depressione, al danno al sistema nervoso simpatico e ad una insufficiente risposta immunitaria.

D’altro canto, poiché il corpo non vuole impantanarsi in una situazione nella quale non possa rispondere allo stress, usa il cortisolo per disattivare l’interruttore velocemente. Dato che il cortisolo sopprime i suoi due fattori a monte, CRH e ACTH, la produzione di cortisolo in realtà inibisce la produzione di ulteriore cortisolo ( e quindi dei GR) in modo da riportare la risposta allo stress ad uno stato di prontezza vigile. Il corpo dovrebbe essere in grado di attivare velocemente la risposta allo stress e di disattivarla velocemente e l’interazione tra cortisolo e i GR dovrebbe permettergli di fare questo.

Nondimeno, naturalmente, ci sono dei problemi. Che tipo di problemi? Le mutazioni del gene che codifica i GR- le stesse mutazioni comunemente riscontrate nei pazienti CFS. Alcune mutazioni cofidicheranno bassi livelli di recettori glucocorticoidi- questi hanno probabilmente una funzione protettiva; altre codificheranno livelli di recettori glucocorticoidi più alti del normale- questi probabilmente porteranno ad una cattiva salute- e sembrano essere quelle più comuni nei pazienti CFS. Questi ricercatori hanno cercato di determinare quale effetto abbiano queste mutazioni sull’attività dell’asse HPA. Lo hanno fatto incorporandoli in un modello di funzionalità dell’asse HPA focalizzato sulla ghiandola pituitaria.

Il modello: Questo gruppo ha dapprima esaminato gli effetti che le mutazioni dei GR hanno sulla risposta allo stress, variando le percentuali nelle quali i GR sono prodotti e degradati. [Essi] hanno scoperto che nelle persone che tendono a produrre un più basso numero di recettori GR, i loro livelli di GR ritornano velocemente alla norma dopo l’evento stressante. Gli autori hanno chiamato queste persone “costituzionalmente sane….cioè (essi erano) impenetrabili all’asse HPA sregolato, non importa quanto fossero stressati” . Un altro gruppo aveva livelli di GR fluttuanti tra alti e bassi, e un terzo gruppo – che hanno chiamato gruppo “costituzionalmente malato”- era caratterizzato da valori cronicamente alti di GR e livelli cronicamente bassi di cortisolo.

Hanno poi esaminato differenti tipi di stress (stress di breve durata, una serie di più lunghi reiterati stressor e uno stato cronicamente stressante) che influenzano la produzione di cortisolo e GR.
Hanno scoperto che un unico stress di breve durata si risolveva in una temporanea diminuzione di produzione di cortisolo e in un aumento temporaneo di produzione di GR con un pronto ritorno alla norma. Se gli stressor avvenivano a distanza troppo ravvicinata (2 ore di stress ogni 8 ore per 24 ore), comunque, il sistema non era capace di tornare velocemente alla norma e i livelli di cortisolo e ACTH calavano e i livelli di Gr diventavano cronicamente alti. Ricordate che il legame dei Gr con il cortisolo determina un aumento della produzione di GR. Sotto stress cronico (10 ore di stress ininterrotte) il sistema essenzialmente andava in tilt, i livelli di cortisolo e ACTH calavano e i livelli di GR crescevano ma rimanevano alti molto dopo che lo stress era finito. Sino a 50 ore dopo – il limite del test- i livelli dei Gr ancora non erano calati; questo scenario sembra spingere la risposta allo stress in uno stato cronicamente malato nel quale la risposta allo stress è enormemente inibita. Non appena il cortisolo fa la sua apparizione, segnala alle cellule di disattivare la risposta allo stress; cioè di fermare la crescente disponibilità di energia, di smettere di combattere l’infezione, etc.

Questo è un risultato non riscontrato nei precedenti modello di studio. Ciò suggerisce che nelle persone con mutazioni che incrementano la produzione di GR (come alcuni pazienti CFS) lo stress reiterato o cronico può spingere l’interazione cortisolo/asse HPA in un nuovo stabile stato insano caratterizzato da ipocortisolismo e ad una ipersensibilità al cortisolo. [I ricercatori] hanno notato che questo scenario collima con ciò che sappiamo sulla funzionalità dell’asse HPA nella CFS- che nella sua totalità è lento nel riprendersi dagli stress.

Ci possono essere altre conseguenze date da cronici alti livelli di GR? Una delle cose che fa l’ACTH è regolare la crescita e la grandezza delle ghiandole surrenali e ci sono stati diversi resoconti di ghiandole surrenali piccole nella CFS. Ricordate che stiamo analizzando soltanto un aspetto dell’attività del cortisolo; si è scoperto che il cortisolo influenza più di 1000 geni delle cellule epatiche.

Ancora non sappiamo se ciò sia una manifestazione primaria o secondaria della CFS. Le maggiori percentuali di mutazione nel gene NR3C1 indicano che i pazienti CFS hanno una tendenza a produrre livelli più alti del normale di GR nelle loro cellule. E’ intrigante che questo modello possa produrre uno stato di malattia cronica che è scatenato da un singolo evento e che persiste dopo che lo stressor è stato rimosso – uno scenario che diversi medici e ricercatori credono che si accordi con la CFS. Ma l’ipocortisolismo nella CFS riflette semplicemente anni di stress cronico o gioca un ruolo chiave in ciò che appare essere un collasso multi-sistemico di proporzioni epiche?

Per rispondere a questa domanda abbiamo bisogno di uno studio che esamini l’attività dell’asse HPA mentre le persone vengono colpite dalla CFS e abbastanza sorprendentemente ne abbiamo uno. Uno studio finanziato dal NIH sotto la direzione del dr. Taylor sta esaminando, tra le altre cose, i livelli salivari di cortisolo e ACTH in pazienti con infezione da mononucleosi/ febbre ghiandolare dato che un sottogruppo di questi viene colpito da CFS.
Un modello matematico non può essere una cosa facile con qui confrontarsi. Che i CDC si prendano il tempo e l’onere di confrontarsi con uno indica che credono che questo aspetto dell’asse HPA sia molto importante, forse non solo nella CFS. L’ipocortisolismo è stato riscontrato in diverse altre condizioni croniche. Uno si chiede se il CDC stia cercando più ampie applicazioni di questo modello.
I CDC si sono attaccati all’asse HPA come un cane affamato che rosicchia un osso ma non sono i soli. Un gruppo di ricerca guidato da Anthony Cleare ha esaminato la funzionalità dell’asse HPA e il cortisolo nella CFS per anni. Questo ultimo studio indica che i CDC hanno preso la giusta decisione di focalizzarsi sui GR nel loro modello dell’attività dell’asse HPA.


Testo originale: http://www.phoenix-c... ... Feb 07.htm

Messaggio modificato da VITTORIA, 21 luglio 2007 - 10:30:00

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#2 Marialuisa

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Inviato 21 luglio 2007 - 15:28:55

Dal testo tradotto da Danis , interessantissimo, ho fissato due punti che mi hanno fatto ulteriormente "pensare":



Sotto stress cronico (10 ore di stress ininterrotte) il sistema essenzialmente andava in tilt, i livelli di cortisolo e ACTH calavano e i livelli di GR crescevano ma rimanevano alti molto dopo che lo stress era finito. Sino a 50 ore dopo – il limite del test- i livelli dei Gr ancora non erano calati; questo scenario sembra spingere la risposta allo stress in uno stato cronicamente malato nel quale la risposta allo stress è enormemente inibita. Non appena il cortisolo fa la sua apparizione, segnala alle cellule di disattivare la risposta allo stress; cioè di fermare la crescente disponibilità di energia, di smettere di combattere l’infezione, etc.uolo chiave in ciò che appare essere un collasso multi-sistemico di proporzioni epiche?


L’asse HPA è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi del corpo in risposta allo stress: cioè, è responsabile prima dell’aumento dei livelli di attività del corpo per rispondere all’evento stressante e poi della loro diminuzione una volta che lo stress sia passato. Gli stressors vanno da stress fisici come l’esercizio e i cambiamenti nella temperatura all’infezione, la paura, etc. Persino un atto così semplice come stare in piedi impone una sorprendente grande varietà di stressor nel corpo. Almeno due cose possono andar male con questo sistema; può accadere che non si riesca ad attivareabbastanza il sistema dello stress per affrontare lo stress che il corpo sta sperimentando o che non si riesca a spegnerlo dopo che lo stress è finito. La prima ipotesi sembra essere quello che accade nella CFS.


I meccanismi che determinano la sindrome da affaticamento sono veramente complessi: pero', già il poterne evidenziare alcuni pressocchè basilari è confortevole... ;)

Quanto meno per non deprimerci ulteriormente quando determinati disturbi appaiono al nostro orizzonte e pensiamo di essere solo noi ad averli.... :D

Insomma, una specie di "consolazione comune..." , per sentirci meno "soli" :308:


Bye!

Luisa :682:


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#3 romy

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Inviato 21 luglio 2007 - 18:24:58

Grazie Danis per il tuo contributo,suppongo che il documento tradotto sia attuale del 2007?se è cosi'non mi spiego moltissime cose.
Sono oltre 4 anni che collego la cfs al sistema dello stress,l'ho scritto a ripetizione all'epoca di Salutamed,ma saperlo non risolve la situazione,anzi mi crea ulteriore stress con l'aggiunta di rabbia,perchè in Italia non esiste il test del cortisolo a livello di saliva,tramite il quale ognuno potrebbe monitorare la sua situazione e conoscere lo stato della sua gravità per la cfs.
La ricerca tradotta non aggiunge cose nuove,se non quello di spaccare il capello in quattro,ma praticamente non aggiunge molto a quello che molti medici già sanno da anni,vi cito il dott. Richard Weinstein che già nel 2004 ha scritto un libro sullo stress-Cortisolo sfociante nella cfs,spiegando molto dettagliatamente cosa accade se sottoposti a stress cronico...........................
I miei post che relazionano la cfs allo stress cronico,sono antecedenti al 2004,ne parlo dalla fine del 2002 inizio 2003,sono centinaia di post su cui baso la mia idea di cfs sullo stress+tossine,ricordatevi anche le cose dette in relazione allo stress ed il monossido di carbonio.
Comunque sapere del perchè della cfs è un problema che ho superato da tempo,il mio impegno,e dovrebbe essere anche quello della classe medica è trovare sistemi per migliorare i sintomi,o almeno per non farli peggiorare,perchè la cfs è una patologia di tipo progressiva,per il semplice motivo che non si possono eliminare del tutto gli stressor dalla vita,e di stressor ne esistono a centinaia purtroppo.E i medici che fanno,sono fermi al medio evo,girando e rigirando su' ricerche già fatte e su principi già enunciati da anni,col semplice piacere dell'auto-masturbazione,infinocchiando i più sprovveduti e quelli che ignorano certe cose.Invece di perdere tempo inutile,perchè non si danno da fare ad importare dall'Estero il test sulla saliva (ASI) indice di stress surrenale,che risulta essere una miniera d'informazione per tantissime altre cose,oltre allo stress e cortisolo e gli altri ormoni,si possono avere informazioni d'allergie al glutine,infiammazioni al tratto intestinale e infezione da candida.Ai nostri medici mancano gli attrezzi di lavoro,questa è la mia rabbia.La verità in Italia è che si fanno solo chiacchere ora su'questa ora su' quella patologia,con attrezzature zero,accertamenti importanti zero,per non parlare della medicina ufficiale che se ne sbatte delle surrenali,di verificare lo stato del cortisolo nelle varie ore della giornata,almeno quattro,non conosce la disbiosi intestinale e la permeabilità dello stesso,la pericolosità della candida e decine di altre cose importanti.Una cosa la conosce benissimo,la prescrizione di antidepressivi alla moda per tutte le stagioni,senza sapere che la cfs è cosa ben diversa dalla depressione proprio in relazione al Cortisolo,tutti sanno che nella cfs c'è carenza di cortisolo mentre nella depressione c'è l'opposto,ma loro di cio' se ne sbattono,come pure fanno finta di non sapere che il Cervello è responsabile solo dell'1% della sintesi della serotonina totale e che il 99%dipende dall'intestino.Altra cosa che dovrebbero studiare è il ciclo circadiano del Cortisolo se vogliono aiutarci veramente,e la relazione che passa tra il Cortisolo ed il Dheas,e del perchè il meccanismo della Retrazione Negativa è costretto a bloccarsi nelle persone con stress cronico e quindi candidati alla cfs.E' facile capire,che in tutto cio' centra il meccanismo di difesa del nostro organismo,che per evitare danni più seri sino al pericolo di morte si vede costretto a creare quello che noi chiamiamo cfs.Ma comunque non si puo'restare con le braccia conserte,o facendo finta di perdere tempo in mille rivoli della ricerca,tanto per perdere tempo e dare fondo alle risorse economiche.Ci venissero a dire del perchè siamo costretti a vivere in uno stato perenne di deficit di cortisolo,che risulta assente quando serve e cio' ci crea sintomi gravi,e che invece si presenta la notte per disturbarci il sonno.Si studiassero anche l'ormone Pregnenolone,che insieme al Dheas ed al Cortisolo,potrebbero essere gli ingredienti capaci di mettere fine al nostro star male.Siamo pazienti abbandonati a noi stessi,i medici ci danno solo chiacchere e qualche pacca sulle spalle,c'è anche chi ci dà del visionario o altro,ma una cosa è certa che mi hanno proprio rotto,ed oggi li accuso pubblicamente,sono una massa d'incapaci,alle prese con vecchi strumenti obsoleti,e la nostra speranza risiede nelle nuove generazioni,sempre se permetteranno costoro di cambiare vecchi principi medici,che oggi sono fallimentari.Per i miei problemi di bruciori alla lingua,la medicina si è dimostrata molto più incompetente ed impotente che con la cfs,ma di tali incompetenze ed impotenze potrei stilare una lunga lista,siamo alla vergogna.Ciao a tutti.Romy

Messaggio modificato da romy, 21 luglio 2007 - 18:25:46

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Iosto'conChiara

 

Quando le voci in te parlano di fine;

quando la mente dice che hai perduto;

quando credi che sia impossibile;

eppure prosegui,ti sollevi sulla tua Spada;

e fai ancora un altro passo;

Lì è dove termina l'Uomo;

Lì è dove comincia Dio.

 

Mentre si aspettano future ricerche è importante per prima cosa non
nuocere.

Non è vero che i giorni di pioggia sono i più brutti, sono gli unici in cui puoi camminare a testa alta anche se stai piangendo.

 

"Nessun Medico può dire che una malattia é Incurabile.
Affermarlo é come offendere Dio, la Natura e disprezzare il Creato.
Non esiste malattia, per quanto terribile possa essere,
per la quale Dio non abbia una cura corrispondente
".
                                                                                              Paracelso

 

“Questa realtà è solo un sogno di cui siamo convinti!”

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Mio collegamento

Per quanto riguarda l'ipotesi che la CFS possa essere una forma di Depressione Mentale,tutti gli studi hanno contraddetto tale approccio.Per citare un solo ma importante rilievo clinico:i livelli di Cortisolo sono molto bassi nella CFS,al contrario di quelli alterati verso l'alto della Sindrome Depressiva.


Allora, se capiamo che siamo responsabili di ciò che viviamo, già questo cambia del tutto la visione delle cose.

 

Livello anormalmente alto o basso di cAMP causa difetti di apprendimento e di capacità di memoria,in generale.

Sul cAMP ci sarebbero molte cose da dire al fine di una buona memoria e cognitività,forse lo faro' un giorno sul mio topic,tempo permettendo,ora voglio solo ripetere una verità a cui sono arrivato da qualche anno,aumentare il cAmp nei giovani comporta un miglior apprendimento e memoria,accade l'inverso nelle persone adulte o anziane.Quindi il cervello dei giovani si comporta all'opposto dei cervelli dei vecchi ed anziani questo avviene anche negli animali da laboratorio,questo spiega anche tutta la diatriba sulla Cannabis terapeutica..........negativa nei giovani un toccasana negli anziani,perchè comporta una diminuzione,appunto,del cAmp e quindi potenzia la comunicazione tra neuroni e quindi la memoria,apprendimento e cognitività,mal ridotti nella CFS/ME,fibromialgia,MCS,MBS,ed altre......

 

https://www.youtube....h?v=ICjFAa2ZbIY

 

 

 

 

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#4 danis

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Inviato 21 luglio 2007 - 19:13:51

Avevo scritto una lunga risposta ma si è cancellata...ora non riesco a riscriverla.

Solo due cose:

Romy è un piacere rileggerti :D

il documento è di febbraio 2007 ma non so a quando risalga la ricerca.

a presto
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