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ENCEFALOMIELITE MIALGICA, VIRUS E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO


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Inviato 08 luglio 2020 - 14:58:09

Traduzione di Giada da Ros, Presidente CFS/ME Onlus Associazione Italiana

Myalgic Encephalomyelitis, Viruses, and the Innate Immune System

https://www.neurolog...-immune-system/

 

 

ENCEFALOMIELITE MIALGICA, VIRUS E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO

di Theodore Henderson, MD, PhD

Informativa: Il Dr. Henderson è il presidente e proprietario di The Synaptic Space, una società di consulenza di neuroimaging, presidente e proprietario del Dr. Theodore Henderson Inc, e co-proprietario della Neuro-Luminance Corporation.

La sindrome da fatica cronica / encefalomielite myalgica (CFS/ME) è un disturbo caratterizzato da marcata stanchezza, malessere indotto da sforzo, annebbiamento cognitivo (o nebbia cerebrale), prestazioni accademiche/lavorative compromesse, sonno disturbato e dolori articolari/muscolari. Individualmente, questi sintomi sono vaghi e non specifici; tuttavia, in combinazione, il quadro clinico è abbastanza affidabile. Ciononostante, non esiste un test quantitativo per la CFS/ME.

Di conseguenza, la CFS/ME è stata molto malignata da parte della comunità medica. I pazienti sono spesso denigrati per essere pigri, o liquidati come semplici malintenzionati psicosomatici. Come ha detto uno dei miei pazienti, "Il medico mi ha guardato e mi ha detto: 'Sei giovane! Non hai motivo di essere stanco". Hai solo bisogno di fare più esercizio". Mi ci è voluta tutta la forza che avevo per alzarmi dal letto e camminare attraverso il campus e lui voleva che mi esercitassi di più. C'era qualcosa che non andava e nessuno sembrava preoccuparsene!

 

Il ruolo dei virus nella CFS/ME

Nel 2015, una rassegna della letteratura medica, un documento di consenso, sulla CFS/ME pubblicata dall'Institute of Medicine of the National Academies di Washington, DC1 ha dichiarato che la CFS/ME era probabilmente causato da virus e ha sostenuto che gli studi a sostegno della terapia cognitivo comportamentale e dell'esercizio fisico graduato sono stati manipolati per esagerarne i benefici.2 Le cause virali più probabili sono stati il virus Epstein-Barr (EBV), noto anche come herpes 4, e l'herpes virus umano 6 (HHV6).1,3

Negli ultimi 2 decenni, molto lavoro è stato fatto sul ruolo di una varietà di virus, in particolare quelli della famiglia dell'herpes, in persistenti disturbi neurologici, psichiatrici e di altro tipo. Il mio lavoro sul ruolo dell'EBV e dell'HHV6 nella CFS/ME nei bambini è stato pubblicato nel 2014.4 Un recente rapporto della Mayo Clinic suggerisce che l'herpes 5 o il citomegalovirus (CMV) possono avere un ruolo nel disturbo bipolare.5

La famiglia dei virus dell'herpes è neurotropica e può stabilire infezioni persistenti o ricorrenti. L'herpes genitale (herpes 2) può causare infezioni ricorrenti e la varicella (herpes 3) può causare un'infezione acuta (varicella), che si evolve in un'infezione cronica nei neuroni. Decenni dopo, quando il corpo si stressa o diventa immunocompromesso, la varicella riemerge come herpes zoster. Allo stesso modo, EBV e HHV6 possono diventare latenti o dormienti nel corpo dopo l'esposizione. Ciononostante, molti medici - nelle riunioni scientifiche, nelle revisioni delle assicurazioni, nelle audizioni per disabili e nelle consulenze sui singoli pazienti - negano categoricamente che l'EBV e l'HHV6 possano anche causare infezioni persistenti o ricorrenti, figuriamoci infettare il cervello.

Nel 2018, un documento epocale che esaminava campioni di tessuto provenienti da una banca del cervello alla ricerca di prove di infezione da HHV6 ha fornito le munizioni per porre fine a tale argomentazione.6 Tra i campioni di controllo, il 22% aveva la proteina HHV6 e una percentuale maggiore aveva il DNA HHV6 nei neuroni. Al contrario, tra i casi di depressione, il 73% dei casi aveva la proteina HHV6 e l'87% aveva il DNA HHV6 nei neuroni.6 Prusty e colleghi hanno provocato un terremoto con questo documento. Non solo hanno trovato le proteine dell'HHV6 all'interno delle cellule cerebrali, ma hanno confermato la presenza del virus con una seconda serie di anticorpi distinti di proteine diverse, la visualizzazione diretta al microscopio elettronico e l'amplificazione e l'identificazione del DNA dell'HHV6 all'interno dei neuroni dello stesso cervello.

 

Trattamento della CFS/ME come se fosse causato da un virus

Non sorprende che coloro che hanno fatto un salto del pensiero sulla CFS/ME abbiano scoperto che trattarla come una malattia virale produce un certo successo. Lerner e colleghi7,8 hanno dimostrato che il trattamento con il valaciclovir antivirale riduce i sintomi della CFS/ME, così come i titoli anticorpali e i sintomi cardiaci. Montoya e colleghi hanno trovato che titoli anticorpali elevati di EBV e HHV6 tra i pazienti con CFS/ME prevedevano una risposta positiva al valaciclovir antivirale.9 Nella mia clinica ho trattato centinaia di pazienti con antivirali e ho trovato che circa il 70% dei casi è migliorato.

Per fare un breve esempio, una paziente di 13 anni ha iniziato a perdere la scuola a causa della febbre, della stanchezza e del mal di gola. Diversi test non hanno rivelato nulla. Le è stato detto che sarebbe passata in poche settimane. Tuttavia, tre anni dopo, era ancora esausta e non era in grado di andare a scuola. Aveva dolori muscolari, era continuamente affaticata e lottava con una profonda nebbia cerebrale. Le hanno fatto provare diversi antidepressivi per presunta depressione, sebbene negasse di sentirsi triste - si sentiva solo stanca. Alla fine è venuta nella mia clinica. La sua scala dei sintomi della stanchezza era elevata ed è risultata positiva all'EBV, ma non agli anticorpi HHV6. Ha iniziato a prendere il valaciclovir. Dopo 3 mesi, ha sperimentato un rapido miglioramento con rinnovata energia, chiarezza mentale e libertà dal dolore. Dopo 6 mesi è tornata a scuola. Ha completato il liceo e poi ha frequentato un rigoroso programma universitario in virologia. In questi anni ha continuato a prendere il valaciclovir e sperimenta una ricorrenza di sintomi ogni volta che smette la terapia antivirale.

C'è un problema con l'affermazione che EBV, HHV6, HSV1 o CMV sono coinvolti nella CFS/ME, depressione, mania, demenza da Alzheimer o qualsiasi altra malattia: si suppone che il 90-100% delle persone sia infettato da HHV6 all'età di 3,10,11 anni e che HSV1 e EBV infettino la maggioranza della popolazione.12 Come possono questi virus onnipresenti causare gravi malattie solo in una piccola parte della popolazione?

In primo luogo, i tassi di esposizione molto probabilmente non sono corretti. Robinson e colleghi12 sostengono che il 100% della popolazione è affetta da HSV1, ma una meta-analisi ha rivelato che il tasso globale era solo del 67% e i tassi variano dal 43% al 91% nelle varie regioni.13-17 Inoltre, i dati longitudinali hanno mostrato che il tasso di HSV1 nella popolazione è diminuito nel tempo.16,17 Nella mia clinica, ho scoperto che solo il 41% dei pazienti con CFS/ME, che ho testato, ha anticorpi contro HSV1 e il 47% ha anticorpi contro EBV. Il presunto onnipresente HHV6 si trova solo nel 70% dei miei pazienti. In altre parole, circa il 59% e il 30% dei miei pazienti non sono stati esposti all'HSV1 o all'HHV6, rispettivamente, oppure sono stati esposti, ma non hanno prodotto anticorpi.

Nel corso degli anni, le mie scoperte sono state messe in discussione dai medici che eseguono la PCR sul sangue dei miei pazienti CFS/ME e non hanno trovato DNA per nessun virus dell'herpes. Se un paziente ha l'HHV6 nei neuroni del suo cervello, dove si sta felicemente replicando e diffondendo attraverso il trasporto assonale, perché ci si aspetta di trovare il DNA dell'HHV6 nel sangue? I pazienti con herpes labiale raramente hanno segni di DNA HSV1 nel sangue e i pazienti con lesioni erpetiche attive dei genitali raramente hanno una carica virale sierica rilevabile. Prusty e colleghi18 hanno esaminato il sangue di pazienti con CFS/ME confermata per DNA o RNA dell'HHV6. Infatti, non più del 40% ha mostrato segni di HHV6 nel sangue. Quindi, come possono questi virus causare malattie sistemiche quando sono limitati a un numero relativamente piccolo di neuroni? Per rispondere a questa domanda, devo prima spiegare come si inseriscono i mitocondri.

 

Il ruolo dei mitocondri nella malattia e nella salute

Un certo numero di disturbi mostrano una chiara evidenza di disfunzione mitocondriale, tra cui la sclerosi multipla,19 la depressione,20,21 il morbo di Alzheimer,22 e il morbo di Parkinson.23 Una funzione anormale dei mitocondri si trova anche nella CFS/ME. Cambiamenti nella struttura mitocondriale, riduzione della produzione di ATP e aumento dello stress ossidativo sono stati descritti nella CFS/ME.24,25 I pazienti con CFS/ME hanno una profonda familiarità con la disfunzione mitocondriale sotto forma di affaticamento amplificato di un "crollo" che si verifica dopo un eccessivo sforzo.

Questa disfunzione mitocondriale si manifesta clinicamente in un test-ritest di esercizio cardiopolmonare, in cui il paziente si impegna in un esercizio di sforzo massimo su un tapis roulant o altro dispositivo mentre il medico sta misurando il consumo di ossigeno, il pH del sangue, i livelli di lattato nel sangue e altre misure.26 Il pH del sangue e i livelli di lattato sono importanti perché aumentano quando i mitocondri nei muscoli non riescono a tenere il passo con il carico di lavoro e i muscoli passano al metabolismo anaerobico.

Il primo giorno viene eseguito un esercizio di effetto massimale, che di solito induce un crollo. Il secondo giorno il paziente esegue un secondo test di sforzo massimale. Tipicamente, un paziente con CFS/ME non sarà in grado di raggiungere la stessa capacità massima di ossigeno e mostrerà una soglia più bassa per passare al metabolismo anaerobico il secondo giorno. Questo non può essere simulato: non si può semplicemente aumentare il pH del sangue, il lattato e l'accumulo di lattato, e la temperatura scende paradossalmente. I mitocondri del paziente non funzionano con una capacità normale. Per capire il perché, dobbiamo capire il sistema immunitario innato.

 

Il ruolo dei mitocondri nel sistema immunitario innato

I mitocondri svolgono un ruolo centrale nella danza delle molecole che servono come prima linea di difesa contro i virus invasori - il sistema immunitario innato, che fornisce una difesa non specifica contro gli agenti patogeni.27-29 I batteri e i virus hanno un certo numero di proteine conservate o comunemente trovate o sequenze di acido nucleico, che sono riconosciuti dai recettori che si trovano sui mitocondri e altre strutture intracellulari chiamati recettori di riconoscimento del modello (PRR). Questi PRRs innescano una vasta gamma di vie di segnalazione molecolare, che attivano uno stato pro-infiammatorio con aumento delle citochine e degli interferoni.

I mitocondri hanno un ruolo vitale nella segnalazione molecolare responsabile di questa risposta innata.27-29 La proteina antivirale mitocondriale di segnalazione sulla membrana esterna può legare fortemente vari PRR e rispondere attivando una cascata di secondi messaggeri, che inducono la trascrizione dell'RNA e la produzione di citochine. Insieme, queste e molte altre molecole facilitano l'aumento delle specie reattive dell'ossigeno, delle citochine e delle chemochine pro-infiammatorie e l'upregulation (sovraregolazione) dell'interferone, che si traduce in un ambiente meno favorevole alla replicazione virale.29

Dato che la funzione mitocondriale appare alterata nella CFS/ME, Prusty e colleghi hanno iniziato a svelare perché e come questo si è verificato. L'HHV6 è in grado di integrarsi nel cromosoma umano, rimanendo latente per anni. Hanno scoperto che l'HHV6 è in grado di riattivarsi parzialmente da questo stato integrato; cioè, solo un piccolo numero di proteine virali viene trascritto e non viene prodotto alcun virus completo. Queste poche proteine virali hanno un potente effetto sulla cellula.

Importanti proteine mitocondriali sono downregulated (sottoregolate), compresi quelli coinvolti in percorsi glicolitici, ossidazione degli acidi grassi, e altri percorsi chiave. In particolare, l'espressione della superossido dismutasi 2 è diminuita, con conseguente aumento delle specie reattive dell'ossigeno, una scoperta comune nella CFS/ME.30 Questa riattivazione parziale dell'HHV6 porta anche a un minore contenuto di ATP e alla frammentazione dei mitocondri (vedi figura), che sono meno in grado di montare una risposta immunitaria innata e attivare una risposta di pericolo cellulare pro-infiammatorio (CDR), una risposta generalizzata a qualsiasi minaccia per la cellula. Durante un CDR, c'è una cascata di cambiamenti nella bioenergetica, stati redox, specie reattive dell'ossigeno, e uno spostamento dal metabolismo aerobico verso uno stato pro-infiammatorio sostenuto.31

Prusty e colleghi18 hanno incubato cellule naïve nel supernatante da culture di cellule in cui l'HHV6 era stato parzialmente riattivato. Le cellule ingenue hanno sviluppato mitocondri frammentati e uno stato pro-infiammatorio come se avessero sperimentato la riattivazione dell'HHV6, dimostrando che qualche fattore solubile sconosciuto (USF) potrebbe indurre questo stato in cellule lontane. Così, la domanda di come un numero relativamente piccolo di cellule HHV6 riattivate non replicanti il virus HHV6 potrebbe causare malattie sistemiche in tutto il corpo è stata ora risolta.

Hanno poi esposto le cellule ingenue al surnatante di cellule riattivate dall'HHV6, che presumibilmente conteneva questo USF. Dopo 48 ore, hanno lavato via il supernatante e hanno applicato dei nuovi mezzi. Poi, hanno esposto le cellule all'influenza-A (un virus RNA) o HSV1 (un virus del DNA) nel tentativo di indurre un'infezione. Sorprendentemente, praticamente nessuna delle cellule trattate con USF si è infettata. Questo USF aveva completamente impedito l'infezione sia da influenza-A che da HSV1, il che aumenta la possibilità che l'USF possa prevenire l'infezione da altri virus RNA o DNA.18 Dal punto di vista dell'HHV6, questa è una mossa intelligente; protegge la sua casa da altri virus che potrebbero distruggere la sua cellula ospite.

Gli sperimentatori hanno poi raccolto i sieri di pazienti con CFS/ME confermato e hanno ripetuto l'esperimento. Le cellule naïf sono state incubate con i sieri dei pazienti e poi lavate e fornite di nuovi mezzi di coltura. I terreni di coltura freschi sono stati poi infettati con l'influenza-A o HSV1. Il numero di cellule infette era inferiore del 99% tra le cellule trattate con il siero rispetto ai controlli.18 Né l'RNA né i virus del DNA potevano infettare queste cellule pretrattate con il siero di pazienti con CFS/ME.

L'importanza di questi risultati è sconcertante. In primo luogo, per quanto riguarda i pazienti con CFS/ME, porta un certo senso ai loro sintomi. Indipendentemente dal fatto che i pazienti siano infettati da altri virus dell'herpes, se hanno HHV6 cromosomicamente integrato, allora questo USF non identificato potrebbe compromettere la funzione mitocondriale in tutto il loro corpo. Le conseguenze sarebbero i sintomi familiari della stanchezza, del malessere post-sforzo, ecc.

In secondo luogo, questo USF può avere un ruolo chiave nella lotta contro altri virus. Se potesse essere isolato e prodotto in grandi quantità, potrebbe servire come nuovo potente agente antivirale. Ad esempio, la SARS-CoV, il virus RNA responsabile dell'epidemia di SARS, allunga i mitocondri e perturba la funzione della proteina antivirale mitocondriale di segnalazione.32 La SARS-CoV è strettamente correlata al virus RNA COVID-19. In terzo luogo, questo USF induce la frammentazione dei mitocondri e uno stato pro-infiammatorio nelle cellule esposte. Di conseguenza, ci possono finalmente essere delle buone notizie per i pazienti con CFS/ME che hanno questa parziale riattivazione dell'HHV6. Essi possono sperimentare una protezione cellulare sia da virus RNA che da virus del DNA come risultato di questo USF.

In terzo luogo, Prusty e colleghi hanno stabilito il protocollo per un saggio per la CFS/ME, o almeno una parte di coloro che sono affetti da questa malattia. Mentre non è chiaro quanti pazienti con CFS/ME abbiano HHV6 cromosomicamente integrato (40% erano positivi per HHV6 RNA o DNA), i sieri di tutti i pazienti CFS/ME nel loro studio hanno indotto l'inibizione virale. Pertanto, questo protocollo potrebbe servire come un nuovo test quantificabile, non soggettivo e quindi indiscutibile per la CFS/ME, rappresentando un importante passo avanti per il trattamento e la ricerca in questa trascurata malattia.

 

Riassunto

 

Qui di seguito, espongo la prova di diversi pezzi importanti del puzzle sulla CFS/ME.

1). HHV6 e HSV1 e quindi probabilmente gli altri virus della famiglia dell'herpes neurotrofico possono invadere il cervello e replicarsi lì, potenzialmente diffondendosi a molti neuroni

2). HHV6 può integrarsi nel genoma umano

3). La riattivazione parziale dell'HHV6 compromette la funzione mitocondriale, compresa la diminuzione della produzione di ATP e induce uno stato pro-infiammatorio

4). Il siero di pazienti con CFS/ME ha la capacità di ostacolare la funzione mitocondriale nelle cellule ingenue

5). Il siero di pazienti con CFS/ME può portare qualche fattore che può conferire protezione da infezioni virali a cellule ingenue

6). Questo fattore di protezione solleva interessanti possibilità per un nuovo approccio alla protezione da COVID-19

7). Il fattore protettivo può essere sviluppato in un saggio diagnostico per CFS/ME dando il primo test definitivo per questa malattia tanto assediata e trascurata.

8). Un test definitivo è il primo passo verso una migliore ricerca, maggiori finanziamenti e una maggiore attenzione federale per la CFS/ME, che colpisce circa 24 milioni di persone in tutto il mondo33-35

 

Riferimenti

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