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#1 icci

icci

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Inviato 13 ottobre 2017 - 21:06:24

Salve amici, posto un articolo da valutare....

 

Introduzione:

 

Sulla scorta dello studio di Fluge e Mella, che ha ipotizzato una inibizione della funzione del piruvato deidrogenasi (PDH) ad opera (fra gli altri fattori) delle piruvato deidrogenasi chinasi 1, 2, 4 (PDK1, PDK2, PDK4) (vedi qui, qui e qui), ho cominciato a cercare possibili approcci terapeutici.

dca-dada1.png?w=700Figura 1. Sodio dicloroacetato (DCA) e diisopropilamina dicloroacetata (DADA).

Diisopropilamina dicloroacetata nella influenza

In un mio articolo ho raccontato come  una inibizione del PDH ad opera della PDK4 (simile quindi alla disfunzione metabolica descritta nei pazienti ME/CFS) sia stata descritta durante i primi sette giorni di infezione da virus della influenza A, nei topi (vedi qui). Ebbene, in quel contesto sono stati studiati due approcci terapeutici efficaci, che potrebbero essere utili nella ME/CFS: si tratta del sodio dicloroacetato (DCA) e della diisopropilamina dicloroacetata (DADA). Queste due molecole sono simili, o meglio (vedi figura 1) la seconda contiene la prima. Entrambe queste molecole inibiscono sia la PDK2 che la PDK4 (vedi figura 2) e nello studio sui topi migliorano il tasso di sopravvivenza alla influenza (Yamane K et al. 2014). Il DADA – in particolare – riporta alla normalità l’attività del piruvato deidrogenasi e il livello di ATP nei tessuti (figura 3). Il DADA è usato da oltre 50 anni in Giappone come trattamento di malattie epatiche, senza effetti avversi (distribuito con il nome di Liverall) (Kido H et al. 2016). Gli autori di questi studi raccomandano anche l’assunzione di L-carnitina durante l’influenza, la quale dovrebbe favorire l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri, come fonte alternativa di carburante per il ciclo del TCA (Kido H et al. 2016). Per quanto riguarda questa sostanza, una revisione della letteratura sulle patologie mitocondriali raccomanda 30-100 mg/kg/die distribuiti in varie dosi (Cohen B et Gold DR 2001).

pdk-inhibition1.png?w=700

Figura 2. Capacità inibitoria di DCA e DADA su PDK2 e PDK4.

dada-effects.png?w=700Figura 3. Effetto del DADA sulla attività del PDH (A) e sul livello di ATP in vari tessuti ( B). La dose è di 100mg/kg/die per 14 giorni, a cominciare dalla inoculazione del virus della influenza A.

Sodio dicloroacetato nel difetto genetico del PDH

Difetti genetici nel PDH sono noti da molto tempo alla scienza, e per essi esistono alcune strategie terapeutiche che potrebbero essere tentate nella ME/CFS. Il DCA (di cui abbiamo parlato sopra) ha una struttura simile al piruvato, ed è indicato come trattamento di vari difetti mitocondriali, in particolare quelli del piruvato deidrogenasi (Stacpoole PW 1997). Il DCA è infatti in grado di aumentare l’attività del piruvato didrogenasi nei pazienti affetti da difetti genetici del PDH, e persino (in misura minore) nelle persone sane (figura 4) (Fouque F et al. 2003). I dosaggi utilizzati sono di 25-50mg/kg/die (Stacpoole PW 1997). Come abbiamo già indicato nel paragrafo precedente, il DCA agisce inibendo le PDK (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003).

dca-on-pdh.png?w=700Figura 4. Effetto del DCA nella attività enzimatica del PDH nelle persone sane © e in persone affette da errori genetici nel PDH (P1, P2, P3). La barra tratteggiata è l’attività del PDH senza farmaco, quella bianca è con il farmaco.

Nutrienti per il PDH

Esisitono diversi nutrienti coinvolti nel funzionamento del piruvato deidrogenasi: tiamina (vit B1), riboflavina (vit B2), niacina (vit B3), acido pantotenico (vit B5) e acido lipoico (Pieczenik SR et Neustadt J 2007). Per i dosaggi nei difetti genetici del piruvato deidrogenasi, si raccomandano 100-800 mg di vit B1, 400 mg di vit B2, 100-500 mg di vit B3 (Cohen B et Gold DR 2001), 5-1,200 mg/die di vit B5, 50-200 mg/die di acido alfa lipoico (Niyazov DM et al. 2016). Teoricamente queste sostanze potrebbero essere di beneficio anche nella ME/CFS.

Dieta chetogenica

Una dieta povera di carboidrati (dieta chetogenica) costringe i mitocondri a bruciare esclusivamente amminoacidi e acidi grassi. In questo caso è evidente che un difetto del piruvato deidrogenasi (che sia genetico oppure secondario, come nella ME/CFS e nella influenza) non costituisce più un ostacolo, venendo il PDH completamente aggirato dal metabolismo energetico. Questo tipo di alimentazione alternativa dei mitocondri avviene durante la privazione di cibo, l’allenamento strenuo e il diabete non trattato (Salvay JG 2004). Ma può essere anche indotta riducendo drasticamente il consumo di carboidrati. Questo tipo di alimentazione è stata proposta come trattamento nei difetti genetici del PDH (Wexler ID et al. 1997), (orpha.net). La supervisione di un medico è ovviamente necessaria per chi volesse tentare questo approccio terapeutico.

Conclusione

Riassumo schematicamente gli approcci terapeutici teoricamente utili contro il difetto del piruvato deidrogenasi (PDH) recentemente riscontrato nella ME/CFS:

  1. Sodio dicloroacetato (DCA) (25-50 mg/kg/die) inibisce le PDK aumentanto la funzione del PDH sia nei difetti genetici del PDH (Stacpoole PW 1997), (Fouque F et al. 2003) che nella disfunzione del PDH indotta dal sistema immunitario durante l’influenza (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003).
  2. Diisopropilamina dicloroacetata, è un equivalente del sodio dicloroacetato. Studiata nella disfunzione del PDH indotta dal sistema immunitario durante l’influenza (modello animale) (Yamane K et al. 2014), (Fouque F et al. 2003). Probabilmente le dosi andrebbero dimezzate rispetto al DCA, avendo peso molecolare doppio.
  3. L-carnitina, favorisce l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri. Questo processo non richiede l’intervento del PDH, quindi l’uso di L-carnitina (o acetil-L-carnitina) può essere di aiuto – teoricamente – nella ME/CFS. Nelle patologie mitocondriali si raccomandano 30-100 mg/kg/die distribuiti in varie dosi (Cohen B et Gold DR 2001).
  4. Tiamina (vit B1, 100-800 mg), riboflavina (vit B2, 400 mg), niacina (vit B3, 100-500 mg), acido pantotenico (vit B5, 5-1.200 mg) e acido alfa lipoico (50-200 mg) sono nutrienti che favoriscono le reazioni chimiche in cui è coinvolto il PDH (Pieczenik SR et Neustadt J 2007), (Cohen B et Gold DR 2001), (Niyazov DM et al. 2016).
  5. Una dieta povera di carboidrati può indurre il corpo a bruciare esclusivamente grassi e proteine nei mitocondri, saltando il PDH. Questa dieta è stata suggerita nel difetto genetico del PDH (Wexler ID et al. 1997), (orpha.net) e potrebbe teoricamente essere di beneficio nella ME/CFS.

Messaggio modificato da icci, 13 ottobre 2017 - 21:07:28


#2 Zac

Zac

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Inviato 15 ottobre 2017 - 13:22:24

Grazie Icci, le "ricerche" di Maccalini sono sempre interessanti.


Zac
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