2 risposte a questa discussione

[Amministrazione]

Qui di seguito trovate la traduzione della conferenza del Prof. M. Pall, organizzata dall'Ass. A.M.I.C.A. a Roma, novembre 2008, di cui trovate info qui: http://www.cfsitalia...?showtopic=3493 , effettuata da Danis (una nostra utente volontaria traduttrice) e revisionata dal Dr. A.Pasciuto (Presidente A.M.I.D.E.A.V. - Associazione medica italiana di Elettroagopuntura secondo Voll) che ringraziamo moltissimo per la collaborazione.

Attenzione:
Il testo non può essere modificato in alcuna sua parte senza autorizzazione dell’Amministrazione.


“ Donnay [dr. A. Donnay NDT] e Ziem [dr. Grace Ziem NDT], hanno suggerito che le tre malattie CFS, Fibromialgia e Sensibilità Chimica Multipla (MCS) possano semplicemente riflettere diversi aspetti di uno stesso meccanismo comune e ci sono altre persone che dicono cose simili. Per la CFS e la Fibromialgia si ha una letteratura che indica che alcune persone guariscono completamente da queste malattie, pressappoco il 10%. Con il gruppo MCS tali guarigioni avvengono raramente, se avvengono. Perciò, in generale ci sono grandi problemi perché quasi tutte le persone che si ammalano rimangono ammalate per tutta la vita anche se possono, nel tempo, andare incontro a dei miglioramenti. Perciò questa conferenza si focalizzerà sulla MCS, nonostante un confronto con queste altre malattie multisistemiche sia utile e, a volte durante la mia relazione, mi riferirò ad alcune delle altre perché spesso il meccanismo che si riscontra nelle altre si riscontra anche nella MCS. Mi riferirò perciò a tutte e tre.

Uno dei grandi rompicapo riguardo alla MCS è come possano diversi agenti chimici, che sono coinvolti nell’insorgenza della MCS, produrre queste risposte specifiche di sensibilità. E praticamente lo stesso insieme di agenti chimici che sembrano essere coinvolti nell’insorgenza producono anche risposte di sensibilità in coloro che sono già sensibilizzati. Perciò abbiamo questo grande rompicapo riguardo a come ci ammaliamo e come ciò porti poi a questo alto livello di sensibilità. Alcuni degli scettici sulla MCS, compreso Ronald Gots, hanno sostenuto che non può esserci una risposta comune ad un così ampio gruppo di agenti chimici, e qui vi mostrerò che sbagliano.

Tra gli agenti chimici, che sono coinvolti nell’insorgenza dei casi di MCS, uno è un gruppo molto ampio di solventi organici e relativi composti, e ci sono così tre classi di pesticidi. Ci sono i pesticidi a base di organofosfati e di carbamati, pesticidi a base di cloroe piretroidi, e occasionalmente questi altri tre [come in altri punti simili qui probabilmente indica le slides… NDT] hanno un ruolo nell’insorgenza della malattia. Perciò la domanda è come possano questi grandi gruppi di agenti chimici produrre una risposta uguale nell’organismo. E, ciò che io ho proposto, è praticamente che essi agiscano lungo sequenze conosciute e che tutti loro finiscano per incrementare l’attività dell’NMDA [-Metil-D-Aspartato, recettore postsinaptico dell’acido glutammico. NDT]

Quindi abbiamo qui i solventi organici che pensiamo agiscano principalmente, ma non solamente, attraverso un recettore chiamato vanilloide TRPV1 che può incrementare l’attività dell’NMDA. Ci sono pesticidi a base di organofosfati e di carbamati che agiscono come inibitori della colinesterasi e che a loro volta producono un aumento dell’attività dell’NMDA; gli organoclorurati, compresi lindane e “chloridane” e diversi altri, agiscono come antagonisti del GABA [ acido gamma-amminobutirrico, recettore postsinaptico. NDT] e ciò a sua volta incrementa l’attività dell’NMDA, e i piretroidi che agiscono aprendo i canali del sodio e ciò a sua volta porta ad un aumento dell’NMDA.

Perciò abbiamo tutte queste cose che agiscono attraverso differenti sequenze, ma producono una stessa risposta. Perciò già qui abbiamo un modello interessante, di come questi diversi agenti possano agire producendo una comune risposta nell’organismo.

Ok, ora lasciatemi dire soltanto un’altra cosa riguardo a questo ed è in realtà abbastanza importante: ci sono membri di ognuna di queste classi di agenti chimici che sono stati testati su modelli animali. Ed è stato dimostrato che, se si usa un antagonista dell’NMDA – se si usa un farmaco che riduce l’attività dell’NMDA- si può ridurre enormemente la tossicità di questi composti nell’organismo. Perciò non solo sappiamo che si ha un aumento nell’attività dell’NMDA ma che questo aumento è molto importante per le risposte tossiche nell’organismo.
Ci sono proprietà simili per gli altri tre composti di cui ho parlato prima: acido solfidrico, monossido di carbonio e mercurio. Il mercurio agisce attraverso il suo derivato, metilmercurio. E ognuno di questi può produrre una iperattività dell’NMDA; usando un antagonista dell’NMDA si abbasserà la risposta tossica a tutti e tre. Ok?

Perciò noi abbiamo davvero una sbalorditiva convergenza del meccanismo di tutte queste classi di agenti chimici coinvolti nella MCS. Ciò indica fortemente che c’è correlazione con questo aumento dell’attività dell’NMDA.

Ci sono altri sei tipi di evidenze che coinvolgono l’attività dell’NMDA nella MCS, e non parlerò di queste nei dettagli perché abbiamo un tempo limitato; ciò che voglio dire qui è che alcune di queste coinvolgono l’iperattività dell’NMDA nell’insorgenza dei casi di MCS, compreso, per dire, il numero due, dove una modificazione genetica che produce un aumento dell’attività dell’NMDA è associata ad un aumento della prevalenza della MCS; ma anche che per gli agenti chimici che agiscono producendo risposte di sensibilizzazione nelle persone che sono già sensibili (come ad esempio nel numero 3) si possono ridurre le reazioni usando un antagonista dell’NMDA. E cosa fa ciò? Ciò indica che l’aumento dell’attività dell’NMDA ha un ruolo cruciale nella risposta agli agenti chimici in persone che sono già sensibili. Perciò è importante.

Abbiamo altri sei tipi di evidenze per il ruolo dell’iperattività dell’NMDA, ed io penso che sia una evidenza convincente per dimostrare una comune risposta tossicologica a tutti questi agenti chimici che sono qui implicati.

C’è un altro tipo di evidenza molto importante che dimostra che l’esposizione chimica è causale ed è coinvolta nei casi di insorgenza della MCS, ed è una evidenza genetica. Ci sono tre importanti studi che sono stati fatti sulla genetica. Uno è stato fatto da Haley e collaboratori con le persone affette da Sindrome della Guerra del Golfo [ o sindrome del Golfo. NDT] ed un altro è stato condotto da MCKay e Ison sui pazienti canadesi affetti da MCS; il terzo è stato condotto da Schnakenburg e collaboratori su pazienti MCS tedeschi. E ciò che hanno dimostrato è che un’intera serie di geni che hanno ruoli primari nel metabolismo di questi stessi composti, particolarmente i solventi organici e i pesticidi organofosfati, giocano un ruolo nel determinare se le persone sono particolarmente suscettibili ad ammalarsi di MCS. E così abbiamo cinque di questi geni dove c’è una evidenza abbastanza forte per questo e poi un sesto, l’ultimo, dove c’è una evidenza più debole.

Tutti hanno un ruolo, quindi, nel metabolismo di tali composti, e l’unica interpretazione per questa serie di dati è che questi sostanze chimiche agiscano come agenti tossici; i geni che influenzano la velocità del metabolismo di questi agenti chimici influenzeranno la suscettibilità delle persone a questi e la possibilità di ammalarsi di MCS.

Questa è, io penso, un’evidenza molto importante e fornisce davvero un argomento convincente sul fatto che questi agenti chimici stiano agendo come agenti tossici nei casi di insorgenza della MCS e abbiamo anche evidenza, come ho menzionato poco prima, che producano reazioni di sensibilizzazione in coloro che sono già sensibili.

Ora, una cosa che dovreste avere già notato è che i recettori per questi agenti chimici dei quali ho parlato non sono recettori olfattivi. Non sono i recettori che sono coinvolti nel percepire gli odori. Eppure ci sono persone che hanno parlato ancora di sensibilità agli odori. Io credo che il punto importante, che deve essere sottolineato qui, è che le persone con MCS sono sensibili agli agenti chimici. Molti di questi agenti chimici hanno un odore ma ciò non significa che la sensibilità primaria sia data dagli odori.

Ciò non è come dire che le persone con MCS non hanno delle variazioni nei meccanismi olfattivi- alcuni di loro, io credo, le hanno- ma ciò non è un meccanismo primario della MCS.

Ora, ciò che accade quando si stimolano i recettori dell’NMDA è che ci sono canali, che sono parte del meccanismo del recettore, che permettono al calcio di fluire all’interno della cellula. Il calcio stimola questi due enzimi nNOS [Ossido nitrico sintasi neuronale] e eNOS [ ossido nitrico sintasi endoteliale] che sono entrambi ossido nitrico sintasi. Sono entrambi enzimi che producono ossido nitrico e entrambi sono dipendenti dal calcio, cioè, devono avere calcio per essere attivi. Perciò, quando il calcio fluisce all’interno della cellula, si ha un aumento dell’ossido nitrico come conseguenza di questi e alcuni di essi reagiscono con un altro composto chiamato superossido per formare un composto chiamato perossinitrito, che è un potente ossidante. E così si sa che tutte queste cose avvengono in risposta all’iperattività dell’NMDA e, come penso vedrete, sembra che tutte queste risposte siano importanti nel meccanismo della MCS. Abbiamo perciò l’attività dell’NMDA, abbiamo il calcio, abbiamo queste forme di ossido nitrico sintasi, abbiamo ossido nitrico e abbiamo perossinitrito, tutte queste cose sono importanti e vi dimostrerò, penso, come esse siano coinvolte nel meccanismo che produce questa squisita sensibilità chimica.

La reazione chimica centrale, la sola di cui sto parlando, è questa reazione dell’ossido nitrico (che è questa struttura eNOS e che è un radicale libero) con il superossido (che è un altro radicale libero); questi due reagiscono tra loro in maniera estremamente rapida per formare il perossinitrito. Questo non è un radicale libero, ma è un potente ossidante e può scindersi per formare altri radicali liberi, producendo così una gran quantità di danni nell’organismo…e parleremo di alcuni di questi ma probabilmente non molto in dettaglio data la quantità di tempo che abbiamo a disposizione.

Così, in ognuna di queste malattie - qui c’è la MCS e ci sono i composti dei quali abbiamo parlato che possono far insorgere casi di MCS - ci sono anche una serie di stressori che possono far insorgere casi di sindrome da affaticamento cronico, fibromialgia e anche sindrome dello stress post-traumatico – che io sostengo faccia parte di questo gruppo. Perciò questi sono tutti, o quasi tutti, stressori a breve termine eppure possono dar inizio a queste malattie croniche.

Ci sono un totale di 17 differenti stressori a breve termine che sono mostrati in questa tavola qui, e ce ne possono essere ancora altri. Ma questi sono quelli meglio documentati in letteratura come stressori che possono far insorgere queste malattie. E così uno dei grandi rompicapo è come tutte queste cose producano una risposta simile nell’organismo e diano luogo ad una malattia cronica, e ciò che io sostengo è che tutte queste possano incrementare i livelli di ossido nitrico nel corpo. Alcuni di questi, come avete già visto, lo fanno attraverso i recettori dell’NMDA ma alcuni di questi lo fanno attraverso altri meccanismi, come agenti infettivi, infezioni virali e batteriche, questa infezione protozoica- la toxoplasmosi- esposizione alle radiazioni ionizzanti; tutti questi agiscono non attraverso i recettori dell’NMDA ma attraverso l’induzione dell’ossido nitrico sintasi che è spesso abbreviata come iNOS [ ossido nitrico sintasi inducibile].

Perciò abbiamo meccanismi differenti, ma tutti producono una risposta dell’ossido nitrico. Ciò sembra essere la risposta comune per tutti. Ora, come ho detto prima, tutti quelli che sono coinvolti nella MCS agiscono attraverso l’NMDA, ed io ritengo che ci sia una ragione importante perché ciò avvenga, e ve lo mostrerò in breve.

Ma in generale, la capacità di far insorgere queste malattie croniche non è dipendente dai recettori dell’NMDA, sembra invece essere dipendente dall’ossido nitrico e, forse in modo più importante, dal perossinitrito, il suo prodotto ossidante.

Per questo ciò che propongo è che il modo nel quale l’ossido nitrico funziona sia attraverso il composto perossinitrito, e che questo agisca instaurando il complesso circolo vizioso qui, ed è quindi la causa della malattia.

Fondamentalmente ognuna di queste frecce qui [sicuramente indica le slides NDT] rappresenta uno o più meccanismi attraverso i quali una di queste cose aumenta la seconda. E mi piacerebbe entrare nel dettaglio di ognuna di queste con voi per darvi una qualche idea di come si connettano insieme. Ma penso che il punto che potete aver già notato da questa figura - da questo diagramma qui - sia che ci sono una serie di cicli che stanno interagendo….avete questo e quest’altro [sta indicando il diagramma NDT] e ne avete alcuni altri che arrivano da qui. Perciò fondamentalmente ciò che abbiamo è una serie di circoli viziosi che interagiscono e l’idea è che l’intero ciclo -che io chiamo ciclo NO/ONOO, basato sulla struttura dell’ossido nitrico e la struttura del perossinitrito, ma che ovviamente coinvolge anche un intero gruppo di altre cose – una volta attivatosi, sia esso la causa della malattia, e che la causa iniziale lo faccia partire.

Perciò abbiamo questi stressori a breve termine iniziali che fanno partire il ciclo e poi abbiamo il ciclo stesso che è la causa della malattia cronica. E si può quasi vedere perché sarebbe cronica, perché queste cose stanno continuando a scatenare risposte e perciò avrete tutte queste cose.

E così cosa sono queste cose? Abbiamo ossido nitrico qui, abbiamo superossido, abbiamo….essi reagiscono l’uno con l’altro per formare perossinitrito, e il perossinitrito è un potente ossidante che produce stress ossidativo, la qual cosa è uno squilibrio tra ossidanti e antiossidanti; questi due possono aumentare il livello del calcio intracellulare che a sua volta può attivare questi due ossido nitrico sintasi, e formare più ossido nitrico. Questo stress ossidativo, e in misura minore il calcio, può aumentare l’attività di questo. Questo è NF-kB [fattore nucleare kappa B- regola l’espressione di circa 150 geni, specialmente quelli riguardanti i processi infiammatori e la risposta acuta allo stress. NDT.] Questo è un fattore di trascrizione. E’ una proteina che attiva certi geni nel nucleo della cellula. Perciò quando è attivato, l’NF-kB, eccita questi geni delle citochine infiammatorie e attiva anche questo gene dell’ossido nitrico sintasi inducibile- e le citochine a loro volta attivano iNOS.

Perciò si ha l’induzione dell’iNOS sia diretta, dall’NFkB, sia indiretta attraverso le citochine. E cosa produce ciò? Ciò produce più ossido nitrico. E così questo può girare un po’ e agire qui. Ci sono anche una serie di meccanismi che ci si aspetta e, infatti, sono stati riscontrati aumentare i livelli di superossido, coinvolgendo perossinitrito e ossido nitrico, e non parlerò di ciò che sono, ma tutti questi sono stati sviscerati nel dettaglio nel mio libro- Explaining “Unexplained Illnesses” [Spiegare le “malattie inspiegabili”].

C’è un aumento, questa è la nostra attività dell’NMDA, e vi mostrerò come l’attività dell’NMDA possa essere aumentata in poco tempo.

E c’è un altro recettore qui, chiamato recettore vanilloide, che pensiamo abbia un ruolo, e infatti ci sono verosimilmente alcuni altri membri di questo gruppo di recettori, ai quali farò riferimento molto brevemente, ed hanno anch’essi un ruolo qui.

Questo è ciò che noi chiamiamo ciclo NO/ONOO e in realtà nonostante sia abbastanza complesso, ciò che produce è persino più complesso di questo, perciò chiedo scusa ma questo è ciò che è la scienza, qualche volta.

Ci sono due aspetti di questo ciclo che non sono ovviamente fuori dal ragionamento che vi ho fatto. Uno è che ci sono una serie di meccanismi attraverso i quali i mitocondri, e di conseguenza l’energia del metabolismo, si alterano. Come conseguenza si ha l’attacco del perossinitrito su una serie di componenti dei mitocondri come funzione del ruolo del superossido anche nei mitocondri, e anche dell’ossido nitrico; tutti e tre possono inibire o inattivare importanti componenti nei mitocondri portando così ad una disfunzione mitocondriale, ad una disfunzione del metabolismo energetico e una riduzione dell’ATP che, naturalmente, costituisce il valore dell’energia nella cellula.
Quindi questi meccanismi risultano essere importanti non solo perché hanno un ruolo nel produrre alcuni dei sintomi e dei segni, ma anche perché hanno un ruolo reale nel ciclo stesso. E vi parlerò un poco di un paio di parti nel ciclo, dove noi riteniamo che essi abbiano un ruolo importante.

C’è un altro insieme di meccanismi qui ( e mi scuso di propinarvi tutta questa biochimica ma dovete averne un po’ e devo dire che ho imparato io stesso un po’ di biochimica mentre facevo queste ricerche)…Gli ossido nitrico sintasi hanno un cofattore, chiamato tetraidrobiopterina e comunemente abbreviato con BH4, che è essenziale perché producano ossido nitrico. Perciò abbiamo questa BH4 e quando si ha una carenza di tetraidrobiopterina allora alcuni degli ossido nitrico sintasi diventano ciò che è stato chiamato disaccoppiati . Cioè, non possono più produrre ossido nitrico e al suo posto cominciano a produrre superossido. Così producono superossido al posto di ossido nitrico. E, perciò, quando ci sono alcune cellule o tessuti che hanno livelli particolarmente alti di ossido nitrico sintasi e dove essi sono diventati parzialmente disaccoppiati, si possono avere, quindi, enzimi adiacenti, proprio vicini gli uni agli altri, uno che produce ossido nitrico, l’altro che produce superossido e questi reagiranno molto velocemente per formare più perossinitrito…e che produrrà questo?

Ciò che il perossinitrito fa è ossidare la tetraidrobiopterina e così fa continuare ad andare avanti questo parziale disaccoppiamento. E ciò che credo sia vero, e ci sono arrivato abbastanza recentemente, è che questo meccanismo qui è probabilmente il nocciolo del ciclo NO/ONOO. E una delle cose che è abbastanza interessante riguardo a questo è che, se si migliora questa parte, cioè, se si aumenta la disponibilità di tetraidrobiopterina, BH4, ciò che si fa è aumentare i livelli di ossido nitrico, ma si avrà anche un miglioramento clinico.

Perciò l’ossido nitrico non è soltanto il cattivo in questa cosa. In questo contesto in realtà aumentare l’ossido nitrico attraverso questo meccanismo, abbassando, disaccoppiando, dovrebbe essere utile piuttosto che pericoloso. Ok?

Questo è il nuovo ciclo NO/ONOO [si riferisce alle slides] che comprende tutte queste cose di cui ho parlato. E…qualche volta penso di non essere molto veloce in alcune di queste cose…mi ci sono voluti più o meno due anni per capire come fare il diagramma di questo.

Qui abbiamo perossinitrito, è abbreviato con PRN, e qui abbiamo BH4, e questo è ridotto, e qui abbiamo questa relazione reciproca tra PRN e BH4.

Così qui abbiamo questa relazione reciproca tra questi due, della quale ho parlato prima; io ritengo che questo possa essere in realtà il nocciolo del ciclo. E poi abbiamo la deplezione dell’ATP, la deplezione del metabolismo energetico, qui, e tutti hanno un ruolo importante, quindi, nel ciclo. E ho fatto il diagramma di questi, ma non parlerò di loro qui nel dettaglio.

E qui abbiamo alcune delle cose delle quali abbiamo parlato prima: ossido nitrico, superossido, stress ossidativo, NFkB, iNOS, gli altri ossido nitrico sintasi qui, calcio intracellulare, recettori NMDA, e ci sono questi recettori qui. Questo è il recettore vanilloide che ho menzionato prima come membro di questa famiglia di recettori ed io credo che in realtà ci siano alcuni altri membri di questa famiglia che hanno un ruolo qui e parlerò di uno o due di questi più avanti.

Abbiamo qui cinque principi che sono alla base di questo meccanismo del ciclo NO/ONOO. E questi sono importanti per almeno tre ragioni che ora vi illustrerò brevemente. Guardate questi principi. Del primo, dei primi due, ne abbiamo già parlato – quegli stressori a breve termine agiscono per far insorgere queste malattie aumentando sia l’ossido nitrico sia altri elementi del ciclo e così debbono iniziare, devono essere in grado di interagire con il ciclo. Questi aumenti quindi, particolarmente del perossinitrito, danno inizio a questo ciclo NO/ONOO che è poi la causa di queste malattie croniche. E una delle conseguenze e delle previsioni di questo è che ognuno degli elementi del ciclo verrà aumentato nella fase cronica della malattia. Ed è, ovviamente, testabile. E abbiamo dati sostanziali di questo, particolarmente con il gruppo CFS e Fibromialgia, ma anche con il gruppo MCS.

I sintomi e i segni delle malattie devono essere causati da elementi incrementati del ciclo NO/ONOO. Perciò, in altre parole, tutti i sintomi e i segni dovrebbero essere causati da alcune di queste cose: ossido nitrico, superossido, perossinitrito e NFkB, stress ossidativo etc. Perciò questi devono essere coinvolti nella produzione dei sintomi e dei segni perché questa sia una malattia del ciclo NO/ONOO.

Il quarto principio risulta essere molto interessante. Ed è che le reazioni biochimiche base di questo ciclo sono locali. Cosa voglio dire con questo? Ciò che voglio dire è che sarà presente [il ciclo NDT] in certi tessuti in particolari individui e in altri tessuti in altri individui. Cioè, è fondamentalmente un meccanismo locale. E la ragione per cui è locale è che i tre composti coinvolti (ossido nitrico, superossido e perossinitrito) hanno una breve emivita nei tessuti biologici. Perciò non possono andare molto lontano dal luogo dove sono stati prodotti inizialmente sino a dove saranno, tipicamente, distrutti. E i meccanismi del ciclo….tutte queste frecce di cui abbiamo parlato prima….agiscono a livello delle cellule individuali.

Perciò stiamo parlando di un meccanismo che sarà presente in certi tessuti in un individuo e in un differente insieme di tessuti in un altro individuo. E per questa ragione, si possono avere prima di tutto malattie multiple dovute allo stesso meccanismo, a seconda di dove si abbia il punto di impatto sui tessuti, e in secondo luogo si vedrà un’enorme quantità di variazioni nei sintomi e nei segni da individuo ad individuo. Persino in coloro che hanno avuto diagnosi di una particolare malattia. Perciò, ad esempio, con il gruppo CFS si vedono una gran quantità di variazioni, e così nel gruppo MCS. Questo è stato un gran rompicapo, perché si dice “come possono essere malattie reali se sono così variabili?”. La risposta credo sia in verità molto semplice. La risposta è che il punto di impatto sui tessuti nei differenti individui è diverso e ciò fornisce una grande variazione nei sintomi e nei segni.

Il quinto principio è che la terapia dovrebbe focalizzarsi sulla downregulation [riduzione NdR] del ciclo NO/ONOO, cioè, dovremmo focalizzarci sul ridurre la causa piuttosto che alleviare i sintomi, perciò questo è, ovviamente, il principio più importante sia dal punto di vista dei malati sia dal punto di vista dei medici che stanno cercando di trattarli efficacemente.

Praticamente, ciò che ho detto è che queste malattie del ciclo NO/ONOO rappresentano ciò che io chiamo il decimo paradigma della malattia umana, cioè, ci sono nove ben accertati paradigmi che ho elencato qui, delle malattie umane, ed io sto dicendo che questo è il decimo, ed in realtà potrebbe anche essere uno dei più importanti. Questo, secondo me, è abbastanza eccitante. E ci sono una serie di altre malattie, in aggiunta a quelle delle quali ho parlato, che potrebbero essere malattie del ciclo NO/ONOO. Penso che parlerò di alcune di queste più tardi se avremo tempo.

Tratterò di questo molto velocemente ma nel terzo capitolo del mio libro ho esaminato come una varietà di sintomi e segni differenti di questo gruppo di malattie (cose che sono condivise tra tutte e quattro) possano essere generati da meccanismi posti in essere da elementi specifici del ciclo NO/ONOO. E ciò che voglio dirvi qui, fondamentalmente, e giusto per segnalarvelo, è che questi meccanismi sono abbastanza ben documentati in letteratura. La domanda è: “Sono questi i meccanismi che si stanno verificando in queste malattie?”. E qui penso che nella maggior parte dei casi non abbiamo una gran evidenza di questo.

Ma ciò che è vero è che c’è una ampia varietà di differenti variazioni che possono essere prodotte da questi elementi del ciclo. La spossatezza presumibilmente è causata dalla disfunzione del metabolismo energetico. Ci sono variazioni nella funzionalità immunitaria che possono essere prodotte dalle citochine infiammatorie, stress ossidativo, superossido, compresa la ridotta funzionalità delle cellule Natural Killer che è stata spesso riportata in questo gruppo di malattie. I problemi con la disfunzione dell’apprendimento e della memoria, problemi circolatori, particolarmente l’ipotensione ortostatica, il dolore… praticamente tutti gli elementi del ciclo possono essere coinvolti nella generazione del dolore nelle situazioni di iperalgesia. La depressione può essere prodotta dalle citochine infiammatorie e dall’aumento dell’ossido nitrico. Perciò una persona può avere sintomi psichiatrici, una può avere dolore, una può avere altri tipi di disfunzione cerebrale, disfunzione immunitaria, disfunzione circolatoria e così via. E le variazioni nel sonno, l’ansia….questa la ritengo particolarmente interessante perché ci sono modelli animali dove si può somministrare uno specifico agonista iniettandolo nell’amigdala di un animale e si avranno risposte di ansia e persino attacchi di panico semplicemente per aver fatto questo. Perciò presumibilmente un aumento locale nell’amigdala può essere in grado di produrre risposte ansiose. Scansioni PET e SPECT anomale e così via.

Così ci sono abbastanza cose che possono essere prodotte da questi elementi del ciclo. E ancora, questi sono meccanismi ben conosciuti ma se si possano riferire a questo gruppo di malattie non è ancora chiaro. Ok? Perciò io non sto dicendo che abbiamo provato che questi SIANO I meccanismi di queste malattie.


Noi abbiamo le quattro malattie e presumibilmente le differenze tra queste hanno a che fare con gli specifici tessuti che sono colpiti dal ciclo NO/ONOO, in una malattia rispetto ad un’altra. Perciò la domanda è: “Cosa sta succedendo con la MCS? E come le persone possono diventare così straordinariamente sensibili agli agenti chimici, come conseguenza di una precedente esposizione chimica?” E questo è forse il più importante gruppo di domande che si possano fare sulla MCS. Ed io ritengo, riguardo la MCS, che una persona abbia sensibilità che derivano dal sistema nervoso centrale e anche altre sensibilità che derivano dalle regioni periferiche del corpo. Parlerò di entrambe brevemente. Ma la parte centrale è probabilmente la cosa più caratteristica della MCS e forse la più importante da capire per noi.

Praticamente, ciò che sto andando a esaminare qui è il fatto che c’era un precedente modello di MCS che era stato sviluppato dalla dr.ssa Iris Bell dell’università della Arizona, USA, e lei ha sostenuto che era coinvolto un meccanismo di sensitizzazione neuronale, presumibilmente nell’ippocampo e in altre regioni correlate del cervello. Questa è la regione del cervello che è coinvolta nell’apprendimento e nella memoria. La sua tesi era che gli agenti chimici, in qualche modo (e vi mostrerò come in breve, in effetti ve l’ho già mostrato in parte) possano produrre una grande sensitizzazione neurale dove le sinapsi tra neurone e neurone sono molto più attive di quello che dovrebbero essere normalmente, come conseguenza dell’esposizione agli agenti chimici.

Praticamente l’idea qui è che questo processo di sensitizzazione neuronale, di cui si sa che è attivato su una base molto selettiva nei normali processi di apprendimento e di memoria, possa essere estremamente attivato nella MCS come conseguenza dell’esposizione agli agenti chimici. Questo è il suo modello base.

La cosa che voglio sottolineare qui è la seguente: il meccanismo principale per la sensitizzazione nervosa è qualcosa chiamato potenziamento a lungo termine, abbreviato con LTP. Si sa che il potenziamento a lungo termine è coinvolto nell’aumento dell’attività del recettore NMDA, ok? Perciò ecco i recettori NMDA ed io penso che la ragione per la quale tutti questi agenti chimici debbano agire attraverso i recettori NMDA sia fondamentalmente questa: ciò è essenziale per ottenere il potenziamento a lungo termine. E questo processo non coinvolge soltanto l’aumento dell’attività dell’NMDA ma coinvolge anche l’aumento del calcio intracellulare, l’aumento dell’ossido nitrico, e anche l’aumento del superossido. Perciò si può notare che una serie di elementi del ciclo NO/ONOO hanno un ruolo importante nella sensitizzazione neuronale. Perciò, di nuovo, ciò che stiamo dicendo è che l’esposizione agli agenti chimici di cui abbiamo parlato prima, che può incrementare tutte queste cose, può, molto plausibilmente, avere un notevole impatto sulla sensitizzazione neuronale, attraverso una varietà di diversi meccanismi.

Ho un diagramma estremamente semplificato di come alcuni di questi giochino un ruolo nella MCS, che ho chiamato ciclo della sensitizzazione neuronale. Praticamente qui c’è una cellula presinaptica e qui una cellula postsinaptica e ciò che avviene nella sensibilizzazione neuronale è che praticamente questa freccia diventa più attiva e si avrà una maggiore stimolazione dell’NMDA nella cellula postsinaptica. Ora quando la cellula postsinaptica è stimolata si può avere un aumento dell’ossido nitrico, come abbiamo già detto, perché quando si stimolano i recettori NMDA si ha un aumento dell’ossido nitrico.

Una delle cose che fa l’ossido nitrico in questo meccanismo è che agisce come ciò che è noto come un messaggero retrogrado. Cioè, può tornare alla cellula presinaptica e renderla più attiva nel rilascio del neurotrasmettitore e l’importante trasmettitore qui è il glutammato, che è qui il normale agonista dell’NMDA. Si può avere allora anche il perossinitrito come conseguenza dell’eccessivo ossido nitrico, e si può avere riduzione di energia.

E cosa produce la riduzione dell’energia? La riduzione dell’energia agisce in due modi per aumentare l’attività dell’NMDA. Una è che essa rende questi recettori più sensibili alla stimolazione, e l’altra è che ciò significa che il glutammato, che è rilasciato dalla cellula presinaptica, è realmente molto più attivo nella stimolazione. C’è un doppio effetto.

Immediatamente potete vedere come l’esposizione agli agenti chimici intervenendo e stimolando questi, possa portare, attraverso una serie di meccanismi diversi, a crearvi un aumento della sensitizzazione neuronale e, conseguentemente, un incremento nella sensibilità chimica.

Ora, abbiamo parlato di sette diversi meccanismi e, di nuovo, sono meccanismi ben noti ma il loro ruolo nella MCS è principalmente ipotetico a questo punto. Ma, nonostante ciò, ci sono tutti questi meccanismi che è previsto che siano stimolati come conseguenza di questo e ognuno di essi porterà ad un incremento della sensibilità chimica a diversi livelli. Perciò la tesi è che ognuno di questi è [….] qui la funzione del messaggero retrogrado, qui la funzione di aumento del ciclo NO/ONOO, e qui i due ruoli del metabolismo energetico di cui abbiamo appena parlato. Ma anche l’ossido nitrico può inibire il metabolismo di questi agenti chimici attraverso questo meccanismo, il perossinitrito può portare ad un abbattimento della barriera emato-encefalica, che porterebbe quindi ad un aumento dell’accesso degli agenti chimici al cervello, che è un altro meccanismo. E lasciatemi dire soltanto che Kuklinski [dr. Kuklinski B. NDT] in Germania ha pubblicato alcuni studi che dimostrano che questo avviene nei pazienti MCS: questo particolare abbattimento della barriera emato-encefalica avviene nei pazienti MCS. Anche Abou-Donia[dr. Abou-Donia M.B. NDT] ha dimostrato questo in modelli animali.

E poi c’è un effetto sui recettori vanilloidi che potrebbe essere specifico probabilmente per i solventi organici. Abbiamo detto che i solventi organici operano principalmente attraverso questo recettore vanilloide, perciò se si aumenta questa attività si avrà un’eccessiva stimolazione da parte dei solventi organici.

Potete vedere facilmente come mutazioni relativamente piccole in ognuno di questi possano portare ad una grande variazione nella sensibilità chimica, perché stanno moltiplicandosi l’uno con l’altro. Quindi se avete un aumento di tre volte qui e uno di cinque volte qui e così via, e li moltiplicate l’uno con l’altro, potete vedere come si arriva a un aumento di centinaia di volte o persino di più nella sensibilità, basato su tutti questi diversi meccanismi. Praticamente io ritengo che questo sia ciò che avviene nella MCS e la ragione per la quale le persone con MCS siano così sensibili agli agenti chimici a livelli in cui le altre persone non hanno alcun problema con qualsiasi cosa. Questa è la spiegazione base per il fenomeno che si riscontra qui.

Praticamente io credo che alcuni dei meccanismi di sensibilità periferica siano gli stessi di quelli di cui abbiamo parlato prima, del sistema nervoso centrale. Ma ce ne possono essere anche altri che intervengono qui. E specificatamente Bill Meggs [dr. William J. Meggs NDT] e Gunnar Heuser hanno pubblicato ora evidenze sulla presenza di un fenomeno chiamato infiammazione neurogenica nelle sensibilità periferiche e anche l’attivazione dei mastociti ha un ruolo. E entrambi sono compatibili con i meccanismi dei cicli NO/ONOO e perciò questi potrebbero essere parte del ciclo NO/ONOO nei tessuti periferici.

Nella MCS si vede spesso sensibilità nelle vie nasali, nel tratto respiratorio superiore, nei bronchi, in coloro che, praticamente, hanno sintomi simili all’asma. Si ha sensibilità in aree della pelle, nel tratto gastrointestinale, e ci sono anche diversi altri tipi di tessuti che possono diventare sensibili. Quali tessuti siano colpiti varia da un paziente MCS ad un altro. Perciò non sono presenti sempre gli stessi sintomi, e infatti conoscevo una persona a Washington che aveva soltanto, per quanto abbia potuto riscontrare, sensibilità nel tratto respiratorio superiore, non aveva sensibilità cerebrale, non aveva sintomi simili all’asma, non aveva sensibilità cutanee…aveva solo la sensibilità nel tratto respiratorio superiore.

Perciò, almeno secondo alcune definizioni, non si poteva classificarla come MCS, ma io credo che praticamente il meccanismo che mostrava nel tratto respiratorio superiore fosse essenzialmente lo stesso che hanno le persone con MCS. Solo che lei non aveva altri tessuti colpiti.

Perciò potete facilmente vedere come la natura locale di questo possa intervenire e produrre una varietà di diversi sintomi da un individuo ad un altro. Ed è ovviamente importante in termini di comprensione di cosa succede qui.

Io credo che quello che stiamo facendo qui sia trascorrere un po’ di tempo su questo e ora salterò alla terapia perché abbiamo un tempo limitato e voglio lasciare qualche momento alle domande.

Una delle ovvie grosse necessità nella MCS, ed in realtà in questo intero gruppo di malattie, è la necessità di biomarker specifici. Perché potete fare dei test ad un paziente che ha avuto una diagnosi di MCS solo per tentativi, e vi chiede: “esiste un test oggettivo che possa essere eseguito per confermare questa diagnosi?” Ed una delle cose che io trovo sorprendenti è che ci sono una serie di test che secondo me sono stati descritti in letteratura, che mi sembrano poter essere degli ottimi biomarker specifici. E un’altra delle cose che sono importanti in questa area è che nessuno di questi è stato in qualche modo riconosciuto come specifico test.

Voglio parlare principalmente di tre di questi, perché penso che tre di questi siano particolarmente interessanti come test potenziali che possano essere usati in una diagnosi clinica.[ …] C’è stato un solo documento che è stato pubblicato da Kimata [ dr. Hajime Kimata NDT] in Giappone nel quale riporta che c’erano variazioni in quattro cose ( qui ne ho elencate solo due) che sono tutti praticamente marker infiammatori in risposta all’esposizione chimica nei pazienti MCS. Si prende un campione di sangue e si misura il Nerve Growth Factor [NGF] o l’istamina e ci sono anche altri due marker infiammatori che lui ha esaminato. E tutti questi aumentano in risposta all’esposizione chimica nel gruppo MCS, ma non in un gruppo normale e neanche in un altro gruppo che ha infiammazione cronica ma non sensibilità chimica. Perciò questo sembra essere specifico per la MCS.

Millqvist [dr. Eva Millqvist NDT] ed i suoi colleghi in Svezia hanno pubblicato un’intera serie di documenti. Penso che ce ne siano circa 8: lei ha studiato la risposta alla capsaicina [ o capsicina]. La Capsaicina è ciò che dà il sapore forte ai peperoncini e ciò che Millqvist e i suoi colleghi hanno fatto è praticamente spruzzarla nelle alte vie respiratorie e misurare le risposte con attacchi di tosse. E ciò che hanno scoperto è che le persone con MCS tipicamente hanno risposte con attacchi di tosse a livelli molto bassi di capsaicina ai quali le persone normali non reagiscono affatto. Perciò si devono usare livelli molto più alti di capsaicina per scatenare una risposta con attacchi di tosse nelle persone normali.

Lasciatemi dire che credo che sia una risposta locale. Ok? Perciò le persone che non sono sensibili nel tratto respiratorio superiore probabilmente non reagiscono al modo in cui Millqvist ha misurato queste cose, ma almeno per quelle persone che hanno sensibilità locale proprio lì, questo potrebbe essere un efficace biomarker specifico.

E lasciatemi dire un’altra cosa su questo, la sequenza dell’azione della capsaicina nel produrre gli attacchi di tosse in risposta è esattamente la stessa sequenza di cui ho parlato prima per i solventi organici. Si produce una stimolazione del recettore vanilloide, e questo a sua volta incrementa l’attività dell’NMDA, e questa a sua volta produce la risposta con la tosse. E l’intera sequenza è quindi richiesta, perciò se si riduce l’attività dell’NMDA, si riduce la risposta con la tosse. Perciò penso che sia abbastanza interessante.

Ci sono alcune altre cose, e credo di aver già trascorso troppo tempo su questo probabilmente, ma c’è almeno un altro tipo di studio che coinvolge ciò che è chiamato lavaggio nasale, dove si misurano le variazioni dei marker infiammatori negli epiteli nasali in risposta ad una basso livello di esposizione chimica nelle persone con MCS. Di nuovo, stiamo parlando di una risposta locale negli epiteli nasali. E questa io credo abbia qualcosa di particolarmente carino ma non ho davvero tempo d parlare di questo.

Ok andiamo avanti e parliamo della terapia. Tutti, eccetto uno, dei rilevanti studi clinici sperimentali che sono stati compiuti su questo gruppo di malattie sono stati fatti con pazienti affetti da CFS e da Fibromialgia. Ce n’è solo uno che è stato eseguito su pazienti con MCS. Perciò parlerò dei dati accumulati con i pazienti con CFS e FM perché ovviamente questi riflettono ciò che noi pensiamo sia il meccanismo generale qui coinvolto.

Ci sono una serie di studi nei quali gli antiossidanti si sono rivelati utili nel gruppo CFS e Fibromialgia. Questi includono alcuni flavanoidi. Essi comprendono Ecklonia cava [Piper methysticum NDT] questo è un estratto [……..] Comprendono (mi dispiace ho fatto un errore di spelling) ascorbato, vitamina C e questa è una dose alta di ascorbato e ne parlerò più avanti. E c’è evidenza che lo stress ossidativo abbia un ruolo causale in queste malattie. Dirò solo che ci sono alcuni dati discretamente ampi su modelli animali di CFS, dove ci sono anche dati che una serie di antiossidanti sono utili nel trattamento di questo modello animale.

Noi pensiamo che lo stress ossidativo abbia un ruolo. Ci sono abbastanza dati sull’uso di antagonisti dell’NMDA e di altri agenti che indirettamente riducono l’attività dell’NMDA, che sembrano essere utili particolarmente con il gruppo della Fibromialgia dove sono stati fatti molti studi su questo, ma anche sul gruppo CFS all’osservazione clinica. Perciò pensiamo che una eccessiva attività dell’NMDA abbia un ruolo importante.

Ci sono agenti che migliorano la funzionalità mitocondriale che si sono dimostrati utili, perciò pensiamo che la disfunzione mitocondriale abbia qui un ruolo. E così ciò che state vedendo qui sono diverse parti del ciclo NO/ONOO che sono implicate in maniera causale in queste malattie, semplicemente basandosi sui dati degli studi clinici. E ciò è, ovviamente, molto importante.

C’è uno “scavenger” [spazzino NdR] dell’ossido nitrico che è l’idrossicobalamina. Questa è una forma di vitamina B12 che si è dimostrata utile nel trattamento del gruppo CFS. Stiamo parlando qui di livelli abbastanza alti di questa, che sono necessari per avere una ripulitura efficiente dall’ossido nitrico. Livelli che sono in grado di fornire molta vitamina B12 poiché la semplice funzionalità della vitamina B non è adeguata a produrre questa risposta, che è uno dei tipi di evidenza. E ci sono altri tipi di evidenza che indicano che sta agendo come scavenger dell’ossido nitrico e non semplicemente per sopperire ad una carenza di vitamina B12. Cosa che è, ovviamente, importante.

Anche l’olio di pesce si è rivelato utile con, credo, sia il gruppo CFS sia quello Fibromialgico e questo [l’olio di pesce] ha importanti proprietà antinfiammatorie. Perciò pensiamo che ci sia almeno qualche evidenza che l’infiammazione abbia un ruolo. Ho menzionato prima le citochine infiammatorie; molta della biochimica del ciclo NO/ONOO è una biochimica infiammatoria. Perciò il dato che gli antinfiammatori possano essere utili è perfettamente compatibile con il meccanismo del ciclo NO/ONOO.

Ci sono state sperimentazioni cliniche fatte su alte dosi di ascorbato e anche acido folico, entrambi i quali aiutano a ristabilire i livelli di tetraidrobiopterina e ne parlerò un po’ più avanti, Ma, basandoci su questa informazione, noi pensiamo che la riduzione della tetraidrobiopterina abbia probabilmente un ruolo. In effetti ci sono alcune altre evidenze, che non esaminerò qui, sul fatto che ciò sia vero.

Praticamente abbiamo evidenza, basata semplicemente sui dati delle sperimentazioni cliniche sui gruppi CFS e Fibromialgia, che ognuna delle parti importanti del ciclo NO/ONOO sembri avere un ruolo causale nel generare queste malattie e, inoltre, migliorando queste si possono avere risposte cliniche misurabili in questi pazienti.
Il solo di questi che sia stato mai misurato, da ciò che posso dedurre, sulla MCS sono le alte dosi di ascorbato, e ne parlerò un pochino, più avanti. Ma Hueser, e uno dei suoi colleghi, hanno pubblicato uno studio clinico su questo [composto] usato sul gruppo MCS.


Nel mio libro Explaining “Unexplained Illnesses”, ho esaminato cinque diversi protocolli che sono stati sviluppati da medici e scienziati diversi per trattare questo gruppo di malattie, e sono protocolli complessi. E tutti questi coinvolgono da 14 a 18 differenti agenti o classi di agenti che io prevedo che possano agire per una downregulation di differenti aspetti del ciclo NO/ONOO. Sono protocolli complessi e direi che la ragione per cui le persone sviluppano questi protocolli che coinvolgono così tanti agenti che si prevede consentano una downregultion del ciclo NO/ONOO, è che probabilmente non è una coincidenza e quindi un’ulteriore evidenza che il ciclo, infatti, abbia un ruolo di causa.

Nello sviluppo di uno di questi ho lavorato anche io. Ho lavorato con la dr.ssa Grace Ziem e questo è l’unico dei cinque che sia stato provato su pazienti con sensibilità chimica, e la descrizione delle risposte di questi pazienti è nel capitolo 15 del mio libro, perciò non cercherò di trattarla qui.

Successivamente ho sviluppato un altro protocollo. E’ interamente basato su medicinali da banco, basati su supplementi nutrizionali. Contiene 22 diversi agenti che dovrebbero “downregolare” diversi aspetti della biochimica del ciclo NO/ONOO. Non so se il numero qui sia così importante, ma forse lo è il fatto che stiamo provando ad usare varie parti del ciclo, a “downregolare” diverse parti del ciclo, per cercare di ottenere migliori risposte cliniche.

Ciò che sto per descrivervi è basato semplicemente su osservazioni non pubblicate, la maggior parte di esse mi sono state comunicate dai medici, tratte dalle loro osservazioni cliniche. Perciò queste sono osservazioni cliniche e racconti aneddotici; così praticamente si dovrebbe conservare, ovviamente, un alto livello di scetticismo riguardo ad esse. Ma queste sono un po’ le mie percezioni di quale sia stata la risposta a questo approccio. E lasciatemi dire questo, il protocollo è disponibile in Europa, così come in Canada e negli USA.

Ciò che stiamo vedendo, pressappoco, è… e lasciatemi dire che io sono un ricercatore e non un medico, ok? voglio soltanto sottolinearlo, e che niente di ciò che dico deve essere visto come un consiglio medico. Comunque…circa l’80/85% dei pazienti sembra rispondere positivamente al protocollo. E questa percentuale è abbastanza simile nella CFS, nella Fibromialgia e nella MCS. Non sembrano esserci grandi differenze tra loro. Cosa che è abbastanza sorprendente perché, come sapete, la percezione è stata che la MCS sia la più dura da trattare tra queste, e ancora, parlando approssimativamente, i pazienti MCS sembra stiano rispondendo quasi altrettanto bene a questo trattamento.

Ora, ovviamente, c’è una percentuale che non risponde positivamente. Parlerò brevemente anche di questo. Ma generalmente si vedono miglioramenti che si mantengono nel tempo per coloro che continuano il protocollo. Le ricadute sono rare, ok? Perciò la prima cosa è che se avete un paziente che risponde bene al protocollo, tende a continuare a rispondere bene ad esso. E ciò è forse sorprendente. Ciò nonostante queste persone sono ancora sensibili agli stressori, perciò le persone chimicamente sensibili reagiscono agli agenti chimici con un peggioramento dei sintomi. Molte di queste persone reagiscono a infezioni e altri stressori. E parlerei per un poco di alcuni degli altri stressori che intervengono. Perciò loro non sono asintomatici. E vi dirò alcuni dei modi in cui noi vediamo ciò.

L’ampiezza del miglioramento varia molto tra i pazienti. Alcuni di essi rispondono estremamente bene in un breve periodo di tempo. In settimane. E questi comprendono, cosa interessante, persone che sono state malate per due decenni o di più, in alcuni casi. C’è chi risponde in poche settimane a questo protocollo e in alcuni casi è realmente sorprendente che ciò sia vero. La persona con la quale sono in contatto che è stata malata per più tempo, dichiara di essere stata chimicamente sensibile per oltre 50 anni, voglio dire praticamente la sua intera vita cosciente, e ha risposto sorprendentemente bene a questa terapia. E forse potremo parlare un pochino di questo.

Una cosa che sembra essere vera è che le persone che hanno alti livelli di mercurio nel corpo non tollerano questo protocollo.

Il protocollo consiste di sette diverse pastiglie che le persone devono assumere. E 4 di queste contengono acido alfa-lipoico che è un importante antiossidante ma ha una proprietà: può mobilizzare il mercurio nell’organismo. Perciò noi crediamo che probabilmente ciò che succede è che le persone con alti livelli di mercurio debbano sottoporsi alla detossificazione prima di poter tollerare questo protocollo. È un gruppo relativamente piccolo, ma ovviamente per loro è molto importante. Perciò questo è un gruppo con il quale non funziona bene, almeno finchè essi hanno alti livelli di mercurio.

Ci sono alcuni altri che praticamente non rispondono né negativamente né positivamente, e non siamo sicuri del perché ma posso pensare ad alcune possibilità che potrebbero spiegarlo. Praticamente ciò che ho fatto è stato di suggerire che con queste sette diverse combinazioni di supplementi [si faccia così NDT]: le persone ne assumono uno per tre giorni e vedono se lo tollerano bene, poi ne prendono un altro per tre giorni e così via. Se un particolare integratore non è tollerato può essere rimosso dal protocollo e le persone possono andare avanti con gli altri.

Mi sono persino imbattuto in una persona che disse “ io riesco a tollerare solo uno dei sette”. Lei sta ancora ottenendo risposte positive con quello, sorprendentemente. Ma io non so perché.
Generalmente, come ci si può aspettare, le persone con MCS hanno maggiori problemi a tollerarne alcuni piuttosto che altri, ma molti del gruppo MCS tollerano bene l’intero gruppo di sostanze. Ed è sorprendente.

In termini di approccio generale alla terapia, ciò di cui avete bisogno, io credo, non è solo usare agenti che “downregolino” il ciclo, ma dovete anche evitare di “upregolare” il ciclo. E ci sono una serie di diversi stressori che “upregoleranno” il ciclo: il più ovvio dei quali è l’esposizione chimica, nel caso del gruppo MCS, perché noi abbiamo parlato di come questa avviene. Ma penso che la stessa cosa sia vera, per esempio, con lo sforzo per il gruppo CFS; è vero per l’esposizione agli allergeni, compresi allergeni alimentari, poichè - credo sappiate- i problemi di allergie alimentari sono molto comuni con questo gruppo e quindi ce ne potrebbero essere anche alcuni altri. Anche lo stress psicologico può influire.

Credo che in generale sia importante evitare gli stressori che “upregolino” il ciclo, così come usare gli agenti che noi usiamo che “downregolino” il ciclo. Lo sapete, una delle cose che come scienziati si deve fare è continuare ad essere il proprio critico peggiore. E mi sembra, se abbiamo capito abbastanza bene questo meccanismo, che dovremmo essere in grado di cominciare a curare le persone. Non siamo a questo punto. E perciò la domanda che mi faccio è – come possiamo migliorare questo sino al punto di cominciare a intravedere le cure e non soltanto miglioramenti clinici?

Ovviamente ci sono diverse ragioni del perché non potremmo arrivare a fare le cure. Una di esse è che forse non abbiamo capito questo meccanismo abbastanza bene. L’altra potrebbe essere che l’intero ciclo NO/ONOO sia un insieme di “nonsense” e non sia corretto. Ovviamente non sono d’accordo su questo!

Una terza potrebbe essere che c’è qualche importante aspetto di questo che noi semplicemente non stiamo trattando abbastanza bene. Perciò vorrei considerare questo terzo aspetto con voi. Il nocciolo reale del ciclo di cui abbiamo parlato prima è la relazione tra perossinitrito e riduzione della tetraidrobiopterina. Ok? il perossinitrito ossida la tetraidrobiopterina e questa a sua volta vi lascia queste sintasi disaccoppiate che producono più perossinitrito.

Perciò questo è probabilmente il nocciolo vero del ciclo, e, poiché è così, è particolarmente importante che lo trattiamo bene. Che lo riduciamo efficacemente. E se questo è vero, perché non lo stiamo già trattando per bene?
Ci sono una serie di agenti qui che sono scavenger del perossinitrito e abbiamo anche alcuni agenti, e ne ho parlato brevemente prima, che aiuteranno a ristabilire gli insiemi di tetraidrobiopterina. Ma non è del tutto chiaro, nelle condizioni in cui li stiamo usando, se ognuno di essi funzioni davvero bene. Perciò si potrebbe mettere il caso che questo distico, questo distico centrale del ciclo, non lo si stia trattando efficacemente. Quindi la domanda ovvia che ci si puo’ fare è: “ come possiamo trattarlo in modo migliore? Quali agenti o gruppo di agenti potremmo usare per ridurre questo distico centrale?”. Il mio candidato è qualcosa che vi sorprenderà davvero, e sono alte dosi di acido ascorbico, alte dosi di vitamina C, per via endovenosa.

Perché io ritengo che sia un buon candidato? Stiamo parlando di alte dosi di ascorbato somministrato endovena e perché io penso che sia importante.
Prima di tutto, l’ascorbato è uno scavenger del perossinitrito. E’ chiaro. Ma non è chiaro che funziona molto bene ai livelli normali che abbiamo nel sangue. In effetti non è chiaro che funzionano molto bene ai livelli normali che abbiamo nel sangue persino i dosaggi che si possono assumere da integratori orali. Perciò la tesi è che quando usate ascorbato endovena ottenete livelli che sono 30 volte, ma persino 70 volte, più alti dei normali livelli che potete ottenere. E a questi livelli molto alti si potrebbe prevedere che l’ascorbato endovena potrebbe, deve, dovrebbe essere molto più efficace come scavenger del perossinitrito. Ok, questo è il numero uno.

Il numero due è che quando il perossinitrito ossida la tetraidrobiopterina, così si ha qui la BH4, il primo prodotto dell’ossidazione è il BH3, per coloro che ricordano la chimica, è il prodotto dell’ossidazione che ha perso un elettrone. Il BH3 può essere di nuovo ridotto in BH4 attraverso l’ascorbato, la vitamina C.

Così la vitamina C è un agente di riduzione che può riconvertire il BH3 in BH4. Il problema è che il Bh3 è instabile di per sé e così tende ad ossidarsi ulteriormente, e questa potrebbe essere la ragione per cui si ha bisogno di livelli molto alti di ascorbato per ottenere questa riduzione, perché questo elemento non sta in giro molto a lungo e perciò si ha una finestra di tempo breve per ridurlo nuovamente. Perciò potrebbe essere utile avere molto ascorbato per riconvertire il Bh3 in BH4.

Il terzo meccanismo che ritengo sia importante è che si sa che alte dosi di ascorbato nel corpo generano perossido d’idrogeno. E il perossido di idrogeno indurrà il primo enzima, che è questo enzima GTP cicloidrolasi, nella sequenza per la sintesi della tetraidrobipterina. Questo è ciò che viene chiamato De Novo Pathway per la sintesi della BH4. E così, inducendo questo che cosa stiamo per fare? Si ha una maggiore produzione di BH4. Ora lasciatemi dire che il perossido di idrogeno, anche se induce questo enzima, non ossida il BH4, a differenza del perossinitrito che lo fa, il perossido di idrogeno non lo fa. Perciò non distrugge il BH4 ma indurrà un grosso aumento della sintesi. E quindi è un’altra attività che potrebbe essere utile.

Perciò io ritengo che sia finita qui; abbiamo circa una mezz’ora per le domande e spero che se ci fossero domande in italiano, potremmo trovare qualcuno che le traduca in modo che io possa rispondere”






Per ascoltare il file audio della registrazione della conferenza:

http://www.cfsitalia...rie/Pall_RM.wma

[Amministrazione]

Trascrizione della registrazione audio effettuata dalla mamma inglese di una paziente CFS:

It’s on, it’s on (microphone)
Denay and zeem (doctors?) suggested that three of the CFS Fibromyalgia multiple chemical sensitivity (mcs) may simply reflect different aspects of a common underlying mechanism and there are other people have made similar statements. In CFS and Fibromyalgia one has a literature that suggests that some people do recover completely from those, roughly 10%. With the msc group such recoveries rarely if ever occur. So, in general these are huge problems because almost all people who become ill stay ill through their life although they may see improvements over time. And….so this talk will focus on mcs, however a comparison with these other multisystem illnesses is useful and at times during my talk I will refer to some of the others because often the mechanisms that one sees in the others also show up with mcs. So I will refer to all three of them.
Now, one of the great puzzles about mcs is how can diverse chemicals, that are implicated in initiating cases of mcs, how can they produce these exquisite sensitivity responses. And basically the same set of chemicals that seem to be involved in the initiation also produce sensitivity responses in those who are already sensitive. So we have that great puzzle about how we get initiation and how that then leads to that high level sensitivity. Some of the mcs skeptics, including Ronald Gots(?), have argued that there cannot be a common response to such a broad group of chemicals, and I will show here that they are wrong about that.
So among the chemicals that are implicated in initiating cases of mcs one has a very broad group of organic solvents and related compounds, and then there are three classes of pesticides. There are organophosphorous and comperment (?) pesticides organic chlorine pesticides and pyrethroid (?) pesticides, and then occasionally these other three also have roles in initiating cases, OK? So the question is how can these broad groups of chemicals produce a common response in the body. And what I have proposed is basically that they act along known pathways, and that they all end up leading to increases in NMBA (?) activity.
So we have here the organic solvents, we think that they work primarily but not solely via a receptor called a vanilloid TRPV1 (?) receptor and that can increase NMBA (?) activity. There are the organophosphorous and compermen (?) pesticides which act as cholinesterase inhibitors and they in turn produce increases in NMBA activity , the organic chlorines , including lindane and chloridane (?) and several others act as Gab A (?) antagonists and that, in turn increases NMBA activity, and the pyrethroids (?) act to open sodium channels and that in turn leads to NMBA increases.
So we have all of these things acting along different pathways but producing a common response. So immediately we have an interesting model here, of how these various agents can act to produce a common response in the body.
OK, now let me just say one other thing about this and it’s actually quite important, and that is there are members of each of these classes of chemicals that have been tested in animal models. And it’s been shown that if you use an NMBA antagonist – that is use a drug that lowers the NMBA activity – you can greatly lower the toxicity of these compounds in the body. So we not only know that you get an increase in NMBA activity , but that that increase is very important for the toxic responses in the body.
There are similar properties for the other three compounds that I talked about before – hydrogen sulphide, carbon monoxide and mercury. Mercury acts via its product, methyl mercury . And each of these can produce increased NMDA(?) activity and you can use an NMDA antagonist and you will lower the toxic responses to all three of these. OK?
So we have really quite a stunning convergence of mechanism of all of these classes of chemicals that are implicated in mcs. So this very strongly suggests that this increase in NMDA activity is involved.
There are six other types of evidence which implicate increased NMDA activity in mcs, and I am not going to go through these in detail because we have limited time but basically, what I want to say here is that some of these implicate increased NMDA activity in the initiation of cases of mcs, including, say, number two, where a genetic change that produces increased NMDA activity is associated with increased prevelance of mcs, but also that chemicals that act to produce sensitivity responses in people who are already sensitive , such as in number three for example, that you can lower the responses in people who are already chemically sensitive by using an NMDA antagonist. And what does that do? That suggests that the increased NMDA activity has a crucial role in responding the chemicals in people who are already sensitive. So that is important.
So we have six additional types of evidence for a role of increased NMDA activity, and I think this is really compelling evidence for a common toxicological response to all of these chemicals that are implicated here.
There is one other very important type of evidence which shows that the chemical exposure is causal. That it is involved in initiating cases of mcs, and that is this genetic evidence. And there are three important studies that have been done on the genetics here. One was done by Haley (?) and co-workers with the Gulf War Syndrome people and another one was done by McKay and Ison (?) on Canadian mcs patients , and the third was done by Schnakenburg (?) and co-workers on German mcs patients. And what they have shown is that a whole series of genes which have crucial roles in the metabolism of these same compounds, particularly the organic solvents and the organophosphorous pesticides , have roles in determining whether people are especially susceptible to coming down with mcs. And so we have five of these genes where there is really quite strong evidence for that and then a sixth, the bottom one, where there is weaker evidence.
All of these have roles, then, in the metabolism of these same compounds, and the only interpretation for this set of data, is that these chemicals are acting as toxicants, in their role of initiating cases of mcs, and therefore the genes that influence the rate of metabolism of those chemicals will influence people’s susceptibility to them, and to coming down with mcs.
So this is, I think, very important evidence and it really produces a compelling argument that these chemicals are acting as toxicants in initiating cases of mcs and we also have evidence, as I mentioned a while ago that the chemicals are also acting as toxicants when they produce sensitivity responses in those who are already sensitive.
Now , one thing that you may have noted already, is that the receptors for those chemicals that I discussed are not the olfactory receptors. They are not the receptors that are involved in detecting odours. And yet people have over and over again talked about sensitivity to odours. And I think the important point that needs to be emphasized here, is that mcs people are sensitive to chemicals. Many of those chemicals have odours but that does not mean that the primary sensitivity is to odours.
Now, that is not to say that people with mcs do not have changes in their olfactory mechanisms - some of them, I think, do – but that is not the primary mechanism of mcs.
So, what happens then when you stimulate the NMDA receptors is that there are channels that are part of the receptor mechanism that allow calcium to flow into the cell. Calcium stimulates these two enzymes Nnos and Enos (?) which are both nitric oxide synthases. These are both enzymes that produce nitric oxide and both of them are calcium dependant, that is , they have to have calcium there in order to be active . So when the calcium flows into the cell you get an increase in nitric oxide as a consequence of that , and some of that reacts with another compound called superoxide to form a compound called peroxynitrite, which is a potent oxidant. And so all of these things are known to occur in response to the increased NMBA activity, and , as I think you will see, it appears that all of these responses are important in the mcs mechanism. So we have NMDA activity, we have calcium, we have these forms of nitric oxide synthases, we have anitric oxide and we have peroxynitrite, all of those things are important and I will show you, I think, how they all come in to this mechanism that produces this exquisite chemical sensitivity.
So the central chemistry here, if you will,it is the only chemistry I am going to talk about, is this reaction of nitric oxide, which is this structure ENO (?) and this is a free radical. And superoxide, which is another free radical, and those two react extremely rapidly with each other to form this compound, peroxynitrite. Peroxynitrite is not a free radical but it is a potent oxidant and it can break down to form other free radicals. And so it can produce a lot of damage in the body…..and we will talk about some of that but probably not in much detail, given the amount of time that we have here.
So, each of these illnesses, here is mcs and here are the compounds that we talked about that can initiate cases of mcs. There are also a number of stressors that can initiate cases of chronic fatigue syndrome , fibromyalgia and also post traumatic stress disorder – which I have argued is actually a member of this group. So these are all, or almost all, short term stressors, and yet they can initiate these chronic illnesses.
And let me just say, there are a total of seventeen different short term stressors that are shown in this table here, and there may be others in addition. But these are the ones that are best documented in the literature as stressors that can initiate these illnesses. And so one of the great puzzles is how can all these things produce a similar response in the body and produce a chronic illness, and what I have argued is that all of these can act to increase nitric oxide levels in the body. Some of them, as you have already seen, do that through the NMDA receptors but some of them do that through other mechanisms, like the infectious agents, viral and bacterial infection , this protozoan infection – toxoplasmosis -, ionizing radiation exposure, all those act, not via NMDA receptors but via the induction of the inducible nitric oxide synthase that is often abbreviated INOS (?).
So we have different mechanisms but they all produce a nitric oxide response. That seems to be the common response for all of them. Now, as I said before, all of the ones that are involved in mcs work via NMDA, and I think there is an important reason why that is true. And I will show you that in a little while.
But in general, the ability to initiate these chronic illnesses is not dependent on the NMDA receptors. It seems to be dependent on nitric oxide and , probably more importantly, dependent on peroxynitrite – its oxidant product.
So what I propose is that the way in which nitric oxide works is through this peroxynitrite compound over here. And that it works to intitiate a complex vicious cycle here, which is then the cause of illness.
Basically each of these arrows here represents one or more mechanisms by which one of these things increases the second. And I would like to go through some of these with you to give you some idea as to how they fit together. But I think the point that you can see already from this figure , from this diagram here, is that there are a number of cycles in here that are interacting … you’ve got this one and you’ve got that one , and this one and this one, and then you’ve got some others going up around here. So basically what we have here is a set of interacting vicious cycles and the idea is that the whole cycle, which I call the NO/ONO cycle, based on the structure of nitric oxide, and the structure of peroxynitrite, but obviously involves a whole bunch of other things as well, that once this cycle gets going it is the cause of illness, and that the initial cause is to get this thing started.
So you have these initial short term stressors that get the cycle going and then you have the cycle itself which is the cause of the chronic illness. And you can kind of see why it would be chronic, because these things are going to keep triggering responses and so you’ll have these things.
And so what are they? We have nitric oxide here, we have superoxide , we have…they react with each other to form peroxynitrite, peroxynitirite being a potent oxidant produces oxidative stress, which is an imbalance between oxidents and antioxidents (anoxidents?), ummm these two can increase intercellular calcium level s which in turn can activate these two nitrate oxide synthases , and make more nitric oxide . This oxidative stress, and to a lesser extent the calcium, can increase the activity of this. This is NFKb (?). This is a transcription factor. This is a protein which turns on certain genes in the nucleus of the cell. So when it is activated, NFKb, it turns on these inflammatory cytokine genes and it also activates this inducible nitric oxide synthase gene – and the cytokines in turn activate INOS (?).
So you get an INOS induction both direct from NFKb, and indirect through the cytokines . And what does that do? Well, it produces more nitric oxide. And so it can kind of come round and act here. There are a number of mechanisms that are also expected and , in fact , have been shown to increase superoxide levels, involving peroxynitrite , involving nitric oxide , and I’m not going to talk about what those are but all of these are discussed in great detail in my book, Explaining ‘Unexplained Illnesses’.
And, and, there’s an increase in , here is our NMDA activity, and I will show you how NMDA activity can be increased in a little while.


Pall Conference Part 2
And there is another receptor here called the vanilloid receptor which we also think has a role, and in fact there are probably some other members of this group of receptors, which I will refer to very briefly, that also have a role here.
So this is what we call the NO/ONO cycle, and actually even though this is rather complex, it turns out it is even more complex than this, so I apologize for that but that’s the way science is sometimes.
So there are two aspects of this cycle which are not obvious from the discussion that I just gave you. One is that there are a number of mechanisms by which mitochondria, and consequently energy metabolism, is dysfunctional. As a consequence, the attack of peroxynitrite on a number of the components of the mitochondria as a function of the role of superoxide also in the mitochondria and also nitric oxide, all three of these can inhibit or inactivate important components in the mitochondria that will then lead to mitochondrial disfunction and energy metabolism disfunction and a depletion of ATP (?) which , of course, is the energy currency in the cell.
So these mechanisms turn out to be important not only because they have roles in producing some of the symptoms and signs, but also because they have actual roles in the cycle itself. And I will talk to you a little bit about a couple of the roles in the cycle, where we think that they have important roles.
There is another set of mechanisms here (and I apologize for giving you all of this biochemistry but you kind of have to …..and I have to say I have learned a lot of biochemistry myself when researching this)….um The nitric oxide synthases have a co factor that is essential for their production of nitric oxide called tetrahydrobiopheren (?) and it is usually abbreviated BH4, ok so we have this BH4, and when you have a deficiency in tetrahydrobioferen then some of the nitric oxide synthases become what has been called uncoupled. That is, they no longer produce nitric oxide, and they start producing in place of that – superoxide. And so they produce superoxide in place of the nitric oxide. And so what you can have when you have a …some cells or tissues that have particularly high levels of nitric oxide synthase and where they become partially uncoupled you can have adjacent enzymes , right next to each other, one of them producing nitric oxide, one of them producing superoxide, and these will then react very quickly to form more peroxynitrite .. and what will that do?
Well , what peroxynitrite does is it oxidizes tetrahydrabiopteren (?) and so it can keep this partial uncoupling going. And what I think is true, and I have come to this fairly recently, is that this mechanism here is likely to be the core of the NO/ONO cycle. And one of the things that is kind of interesting about it is that if you improve this part of it, that is, if you increase the availability of tetrahydrobiopteren, BH4, what you will do is increase nitric oxide levels, but you will also get a clinical improvement.
So nitric oxide is not always the bad guy in this thing. In this context actually increasing nitric oxide via this mechanism, via lowering , uncoupling, should be helpful rather than hurtful . OK?
So this is the new NO/ONO cycle which includes all those things that I just talked about. And….actually sometimes I think I am not very quick on some of these things….it took me about two years to figure out how to diagram this .
Here we have peroxynitrite, it is abbreviated PRN, and here we have BH4, and so this is depleted, and so here we have this reciprocal relationship between PRN and BH4 …
(requests for more microphone…..problems hearing….from the audience)
So here we have this reciprocal relationship between these two, which as I said before, I think this may be actually the core of the cycle. And then we have ATP (?) depletion, energy metabolism depletion , over here, and these all have important roles then , in the cycle. And I have diagrammed these , and I am not going to go into them in detail here.
And here are some of the other things that we have talked about before – nitric oxide, superoxide, oxidative stress, NFKb (?), INOS (?) , the other nitric oxide synthases here, intracellular calcium, NMDA receptors, and there is these receptors here . This is the vanilloid receptor that I mentioned before as a member of this receptor family and I think actually now there are some other members of this family that have a role here and I will talk about perhaps one or two of those later on.
OK, can you hear me better now?
So we have here five principles which underlie this NO/ONO cycle mechanism. And these are important for at least three reasons that I will share with you shortly. Let’s look at these principles. The first one, the first two, we have already talked about – that short term stressors act to initiate these illnesses by increasing either nitric oxide or other cycle elements and so they have to start out, they have to be able to interact with the cycle in it. These increases then, particularly in peroxynitrite, initiate this NO/ONO cycle which is then the cause of these chronic illnesses. And one of the consequences and predictions of this is that each of the elements of the cycle will be elevated in the chronic phase of illness. And of course, that is testable. And we have substantial date on that, particularly with the CFS Fibromyalgia group, but also some with the mcs group.
The symptoms and signs of illnesses must be caused by elevated elements of the NO/ONO cycle. So , in other words, all the symptoms and signs should be caused by some of these things –nitric oxide, superoxide, peroxynitrite and NFkb , oxidative stress etc. So those have to be involved in the production of the symptoms and signs in order for this to be a NO/ONO cycle disease.
The fourth principle turns out to be a very important one. And that is that the basic biochemistry of this cycle is local. What do I mean by that? What I mean by that is that it will be present in certain tissues in particular individuals and in other tissues in other individuals. That is, it is basically a local mechanism . And the reason that it is local is because the three compounds involved, nitric oxide, superoxide and peroxynitrite, have short half lives in biological tissues. So they don’t go very far from where they are initially made to where they are destroyed, typically. And the mechanisms of the cycle….all those arrows that we talked about before … act at the level of individual cells.
So we are talking about a mechanism which will be present in certain tissues in one individual and a different set of tissues in another individual. And because of that, you can first of all have multiple diseases caused by the same mechanism , depending on where the tissue impact is, and secondly you see a tremendous amount of variation in symptoms and signs from one individual to another. Even those that have been diagnosed as having a particular disease. So , for instance, with the CFS group you see a lot of variations, with the mcs group you see a lot of variations. This has been a great puzzle, because people said how can they be real diseases if they are so variable – and the answer I think is really very simple. The answer is that the tissue impact in the different individuals is different. And that will then provide a lot of variation in symptoms and signs.

Pall Conference Part 3
The fifth principle is that therapy should focus on downregulating the NO/ONO cycle. That is we should focus on lowering the cause rather than relieving the symptoms , and so that’s obviously the most important principle from the standpoint both of sufferers and also from the standpoint of physicians that are trying to effectively treat them.
So, basically what I have argued is that these NO/ONO cycle diseases represent what I argue is the tenth paradigm of human disease, that is, there are nine well accepted paradigms that I have listed here, of human diseases, and I am arguing this is the tenth, and in fact it may be one of the more important ones of those ten as well. So this is , I think, quite exciting. And there are a number of other diseases in addition to the ones that I have discussed, where one can make a case that they may be NO/ONO cycle diseases. I think I will talk about some of those later if we have time.
I am going to go through this just very quickly but in chapter three of my book I discuss how a variety of different symptoms and signs of this group of illnesses, things that are shared among all four of them , how they may be generated by mechanisms , initiated by specific elements of the NO/ONO cycle. And what I want to say to you here, basically, and just point out to you is that these mechanisms are pretty well documented in the literature. The question is, are these the mechanisms that are occurring in these illnesses. And there I think in most cases we don’t have good evidence for that .
But what is true is that there is a wide variety of different changes that should be produced by these elements of the cycle. Fatigue presumably is caused by energy metabolism dysfunction. There are changes in immune function that can be produced by inflammatory cytokines, oxidative stress , superoxide, including low Natural Killer Cell function which has often been reported with this group of illnesses. Problems with learning and memory disfunction , problems with circulatory disfunction, particularly with orthostatic intolerance, pain, there are basically all the elements of the cycle can be involved generating pain in hyperalgesia situations. Depression can be produced by the inflammatory cytokines and by increased nitric oxide . So one can have psychiatric symptoms, one can have pain, one can have other types of brain disfunction , immune disfunction, circulatory disfunction and so forth. And the changes in sleep, anxiety …this is one I found particularly interesting because there are animal models where one could take a specific NMDA agonist and inject it into the amygdala in the brain of an animal and you can get anxiety and even panic attack responses simply from doing that. So presumably a local increase in the cycle in the amygdala should be able then to produce anxiety responses. Abnormal PET scans SPECT scans and so forth.
So there are quite a number of things that should be able to be produced by these cycle elements. And again, these are well known mechanisms but whether they apply to this group of illnesses is still unclear, OK? So I am not saying that we have proven that these are THE mechanisms with these illnesses.
So we have the four illnesses and presumably the differences among them have to do with which specific tissues are impacted by the NO/ONO cycle, in one illness versus another. So the question is, what is going on with mcs? And how can people become so extraordinarily sensitive to chemicals, as a function of previous chemical exposure? And that is really perhaps the most important set of questions that one can ask about mcs. And I think one of the things about mcs is that one has sensitivities that come both from the central nervous system , and also other sensitivities that come from peripheral regions of the body. I will talk about both of those rather briefly. But the central part is probably the most characteristic thing about mcs and perhaps the most important for us to understand.
So, basically what I am going to discuss here is the fact that there was a previous model of mcs that was developed by Dr Iris Bell (?) who is at the university of Arizona in the US, and she argued that there was a neural sensitization mechanism that was involved, presumably in the hippocampus and other related regions of the brain. This is the region of the brain that is involved in learning and memory. So her arguments was that the chemical , somehow, and I’ll show you how in a little bit, in fact I have already sort of showed you how, could produce great neural sensitization where the synapses between one neuron and a second were much more active than they would be normally , as a consequence of chemical exposure.
So basically, the idea here is that this process of neural sensitization which is known to be activated on a very selective basis in normal learning and memory, may be activated massively in mcs as a consequence of chemical exposure. That was her basic model.
The thing that I want to emphasize here is the following : the main mechanism for neural sensitization is something called long term potentiation, abbreviated LTP. Long term potentiation is known to involve increased NMDA receptor activity, OK? So here are NMDA receptors and I think the reason why all these chemicals have to act through the NMDA receptors is basically this one – that is, this is essential for getting long term potentiation. And this process not only involves increased NMDA activity but it involves increased intracellular calcium, increased nitric oxide, and also increased superoxide. So a number of the elements of the NO/ONO cycle can be seen to have important roles in neural sensitization. So again, what we are arguing is that the chemical exposure that we talked about before , that can increase all of these things, can very plausibly have a major impact on neural sensitization, through a variety of different mechanisms.
OK, so I have got a greatly oversimplified diagram of how some of this plays out in mcs, that I have called the neural sensitization cycle. Basically, here is a presynaptic cell and here is a postsynaptic cell and what happens in neural sensitization is that basically this arrow becomes more active and you get more NMDA stimulation in the post synaptic cell. Now when the post synaptic cell is stimulated you can get an increase in nitric oxide , as we have already said, because when you stimulate NMDA receptors you get an increase in nitric oxide.
One of the things that nitric oxide does in this mechanism is that it acts as what is known as a retrograde messenger. That is, it can go back to the presynaptic cell and make it more active in releasing the neurotransmitter, and the important neurotransmitter here is glutamate, which is the normal NMDA agonist here. You also can then get peroxynitrite as a function of the increased nitric oxide, and you can get energy depletion.
So what does energy depletion do? Well, energy depletion acts in two ways to increase NMDA activity. One is that it actually makes these receptors more sensitive to stimulation. And the other thing is that it actually means that the glutamate that is released from the presynaptic cell is actually more active in the stimulation. So there is a double effect here.
So immediately you can kind of see how chemical exposure coming in and stimulating these could lead through a number of different mechanisms to giving you an increase in neural sensitization and consequently an increase in chemical sensitivity.
Now , I have talked about seven different mechanisms, and again, these are all well known mechanisms but their role in mcs is primarily hypothetical at this point. But still and all , these are all mechanisms which are predicted to be stimulated as a consequence of that, and each of them will lead to an increase in chemical sensitivity at a different level. So the idea is that each of these, here is the retrograde messenger function , here is a function of just NO/ONO cycle elevation, and the two roles of energy metabolism that we discussed a little while ago are here. But also nitric oxide can inhibit the metabolism of these chemicals via this mechanism. Peroxynitrite can lead to a breakdown in the blood/brain barrier , which would lead then to increased chemical access to the brain, that’s another mechanism. And let me just say that Doctor Bodokuklinski (?) in Germany has published some studies showing that this does occur in mcs patients -this particular breakdown of the blood/brain barrier does occur in mcs patients. Abudonia has shown this in animal models as well.
And then there is an effect on the vanilloid receptors that would be specific probably for organic solvents. So we have argued that the organic solvents were primarily through this vanilloid receptor, so if you increase this activity you will get increased stimulation by organic solvents.
So you can kind of see how relatively small changes in each of these could lead to a huge change in chemical sensitivity, because they are going to multiply on each other. So, you know, if you have a threefold increase here and and a fivefold increase here and so forth, and you multiply each of these together, you can see how you can get a thousandfold or even greater increase in sensitivity based on all of these different mechanisms. So basically I think that is what is going on with mcs, and why mcs people can be so exquisitely sensitive to chemicals at levels that normal people have no problems with at all that one can see. So this is the basic explanation for the phenomenon that one sees here.
Let me just say I am going to skip through most of this…….
Basically, I think that some of the peripheral sensitivity mechanisms are the same as the ones we talked about before, for the central nervous system. But there may also be other ones that come in here. And specifically Bill Maggs (?) and Gunar Hoyser (?) have published evidence that there is a phenomenon called neurogenic inflammation in the peripheral sensitivities now and also Masso (?) activation have roles. And both of these …..both of these are compatible with the NO/ONO cycles mechanisms, and so these may be part of the NO/ONO cycle in the peripheral tissues.
So in mcs you often see sensitivity in the nasal passages , in the upper respiratory tract, in the bronchii, the ones you basically have asthma type symptoms. You have sensitivity in regions of the skin, you have sensitivity in the GI tract, and there are several other types of tissues that can become sensitive as well. Which tissues are impacted varies from one mcs patient to another. So you don’t see all the same patterns. And in fact (?) knew a person in (????) Washington who only had, as far as I could figure out, sensitivity in her upper respiratory tract, she had no sensitivity in the brain, she had had no asthma type symptoms, she had no skin sensitivities and ..she just had sensitivity in the upper respiratory tract.
So you can have, and that at least by some definitions, doesn’t qualify as being mcs, but I think that basically the mechanism that she was seeing in her upper respiratory tract was essentially the same as what mcs people have. It is just she didn’t have other tissues impacted.
So you can kind of see how the local nature of this can come into it, and can give you a variety of different symptoms from one individual to another. And that is obviously important in terms of understanding what is going on here .
Now, I think what I am going to do here is just to spend some time on this , and then I’m going to skip over to therapy because we have a limited amount of time here, and I want to leave some time for questions.
One of the obvious great needs in mcs , and in fact in this whole group of illnesses, is the need for specific biomarker tests. For tests in which you can take a patient who at least has been tentatively diagnosed as having mcs, in this case, and ask : is there an objective test that can be done that confirms that diagnosis? And one of the things that I found surprising actually, is that there are a number of such tests that in my judgement have been described in the literature, that look to me like they should be very good specific biomarker tests. And yet one of the things that has been an important thing in this area is that none of these have been sort of widely recognized as specific biomarker tests.

Pall part 4
I want to speak basically about three of them because I think three of them are particularly attractive as potential tests that could be used in a clinical setting. One of them is…..there was a single paper that was published by Kimata (?) in Japan in which he reported that there were changes actually in four things ( I have only got two of them listed here) that are all basically inflammatory markers in response to chemical exposure in mcs patients. And so here you are taking a blood sample and measuring nerth (??) growth factor or histamine, and there are also two other inflammatory markers that he looked at. And all of those were increased in response to chemical exposure in the mcs group, but not in a normal group and also not in another group that had chronic inflammation but no chemical sensitivity. So this seems to be specific for mcs.
Milkfis (?) and her colleagues in Sweden have published a whole series of papers. I think there are about 8 of them now in which, she has been studying response to capseisin (?). Capseisin is the hot stuff in hot peppers….I don’t know …..pepperoni? And what she and her colleagues have done is basically spray this into the upper respiratory tract and measure cough responses. And what she finds is that people with mcs typically have cough responses at very low levels of capseisin that normal people don’t react to. So you have to use higher levels of capseisin to trigger a cough response in normal people.
So let me just say, I think this is a local response, OK? So people who don’t have sensitivity in their upper respiratory tract will probably not react the way she has been measuring these things , but at least for those people who have local sensitivities there, this should be an effective specific biomarker test.
And let me say one other thing here. The pathway of action of capseisin here in producing cough responses is exactly the same pathway that I talked about before for organic solvents. You get a stimulation of the vanilloid receptor, and that in turn increases the NMDA activity, and that in turn produces a cough response. And that whole sequence is required then , so that if you lower the NMDA activity, you can lower the cough response. So I think that that is quite interesting.
There are some others, and I guess I have probably spent too much time on this already but there is at least one other type of study involving what is called nasal lavage, where you can actually measure changes in inflammatory markers in the nasal epithelia in response to low level chemical exposure in people with mcs. Again, there you are talking about a local response in the nasal epithelia. And that one I think has some particularly nice things but I don’t really have time to talk about it.
OK. Let’s go on and talk about therapy. All except one of the relevant clinical trials that have been performed on this group of illnesses have been done with either CFS or Fibromyalgia patients. There is only one that has been done with mcs. And so what I am going to do here is to talk about the data that has been accumulated with the CFS and Fibromyalgia patients because obviously it reflects what we think is the general mechanism that is involved here.
There are a number of studies in which antioxidants have been reported to be helpful in the CFS and Fibromyalgia group. Those include some flavanoids. They include equonia (?)kava extract, this is a brown elable (?) extract. They include (I am sorry I have got a spelling error) ascorbate, vitamin C. And this is high dose ascorbate – and I will talk about that later . And so one has evidence that oxidative stress has a causal role in these illnesses. And let me just say there is also some fairly extensive data with an animal model for CFS, where there is also data that quite a number of antioxidants are helpful in the treatment of that animal model.
So we think that oxidative stress has a role. There is quite a bit of data on the use of NMDA antagonists and other agents that indirectly lower NMDA activity that seem to be helpful particularly with the Fibromyalgia group, where there has been a lot of study done on it, but also with the CFS group based on clinical observations. So we think that excessive NMDA activity has an important role .
There are agents that improve mitochondrial function that have been shown to be helpful, so we think that mitochondrial dysfunction has an important role here. And so immediately, what you are seeing here is different parts of the NO/ONO cycle that are implicated causally in these illnesses, simply based on clinical trial data. And that is obviously very important.
There is a nitric oxide scavenger which is hydroxycobolamine (?) . This is a form of vitamin B12 which has been shown to be useful in treatment of the CFS group. Here we are talking about quite high levels of this, which are required in order to get efficient nitric oxide scavenging . Levels that are able to provide a lot of B12 for simple vitamin B function are not adequate to produce this response, which is one of the types of evidence. And there are several types of evidence which suggest that this is acting as a nitric oxide scavenger and not acting simply to allay a B12 deficiency. That is obviously important.
Fish oil as well has been shown to be useful with I believe, both the Fibromyalgia and the CFS group and this has important anti inflammatory properties. So we think that there is at least some evidence that inflammation has a role. And I mentioned earlier about the inflammatory cytokines but a lot of the biochemistry of the NO/ONO cycle is inflammatory biochemistry. So the notion that anti inflammatories may be useful is perfectly consistent with the NO/ONO cycle mechanism.
There have been clinical trials done on high dose ascorbate and also folic acid, both of which help to restore tetrahydrobiopteren (?) levels, and I’ll talk about that a little more later. But we think that tetrahydrobiopteren depletion probably has a role based on this information. In fact there is some other evidence that that is true, which I won’t discuss here.
So basically we have evidence, simply based on clinical trial data on the CFS and Fibromyalgia group that each of the important parts of the NO/ONO cycle seem to have a role causally in producing these illnesses and therefore, by improving those you can get measurable clinical responses in these patients.
The only one of these that has ever been tested as far as I can figure out with mcs, is the high dose ascorbate, and I’ll talk about that in a little bit, later on. But Hoyser (?) and one of his colleagues have published a clinical trial on that with the mcs group.


Pall conference Part 5
In my book, Explaining ‘Unexplained Illnesses’, I discuss five different protocols that have been developed by different physicians and scientists to treat this group of illnesses, that are complex protocols. And these all involve from 14 to 18 different agents or classes of agents which I predict should act to downregulate different aspects of the NO/ONO cycle. These are complex protocols, and I would argue that the reason that the people came up with these protocols that involve so many agents that are predicted to downregulate the NO/ONO cycle, I am arguing that is probably not coincidental, and that that is more evidence that the cycle, in fact, is causal here.
One of these I had a role in here. I worked on with Doctor Graceen (?) and that is the only one actually that has been tried, of those five, on chemically sensitive patients. And the description of the responses of those patients is in chapter 15 in my book, so I am not going to try to discuss that here.
Subsequently I have developed another protocol. This is entirely over-the-counter based, based on nutritional supplements. It contains 22 different agents predicted to downregulate different aspects of the NO/ONO cycle biochemistry. I don’t know that the numbers here are so important, but perhaps the fact that we are trying to use various parts of the cycle, to downregulate different parts of the cycle, to try to get better clinical responses.
What I am going to do is to describe to you, and these are simply based on unpublished observations, most of them have been communicated to me by physicians, of their clinical observations. So these are clinical observations and anecdotal reports, so basically you should maintain, obviously, a high level of skepticism about this. But this is sort of my perception of what the response has been to this approach. And let me just say this, the protocol is available in the EU as well as in Canada and the US.
So, what we are seeing roughly is, and let me just say I am a PhD not an MD, OK? I just want to emphasize that, and that nothing I say should be viewed as medical advice. About 80-85% of the sufferers appear to respond positively to the protocol. And that percentage is roughly similar at least with CFS, with Fibromyalgia, with mcs. There doesn’t seem to be a big difference among them, going from one to the other. Which is a little bit surprising because, you know, the perception has been that mcs is the hardest of these to treat, and yet at least roughly speaking the mcs patients seem to be responding about equally well to this treatment.
Now, obviously, there is a percentage that don’t respond positively. I’ll talk a little bit about those as well. But generally one sees improvements that are maintained by those staying on the protocol. Relapses are rare, OK? So the first thing is that if you have a patient typically who responds well to the protocol , they tend to keep responding well to it. And that is perhaps surprising. Nevertheless, these people are still sensitive to stressors. So the chemically sensitive people do respond to chemicals, with a worsening of symptoms. Many of these people respond to infections and to other stressors. And I may talk a little bit about some of the other stressors that come into this. So they are not asymptomatic. And I will tell you some of the ways in which we see this.
The extent of the improvement varies a lot among the sufferers. Some of them respond extremely well in a short time period. Within weeks. And those include, interestingly, people who have been ill for two decades or longer, in some cases. Who respond within weeks to this protocol and in some cases it is really surprising that that is true. The person that I have been in contact with who has been ill the longest claims to have been chemically sensitive for over 50 years, I mean basically his whole conscious life, and he has responded surprisingly well to this therapy. And maybe we can talk a little bit about that.
One thing that seems to be true is that people who have high levels of mercury in their bodies do not tolerate this protocol.
The protocol has seven different pills, basically, that people take. And four of the seven contain alfalipoic acid (?) which is an important antioxidant. But it has a property, that it can mobilize mercury in the body. And so we think that probably what is happening is that people with very high levels of mercury have to undergo detoxification before they can tolerate this protocol. That is a relatively small group, but obviously for them it is very important. And so that is one group that this does not work well on, at least as long as they have the high levels of mercury.
There are some others that basically do not respond either positively or negatively to it. And we are not sure why that is but I can think of some possibilities that might explain them.
Basically what I have done is to suggest that with these seven different supplement combinations …that people take one for three days and see if they tolerate it well, and then take another one for three days and so forth. If a particular supplement is not tolerated it can be dropped out from the protocol and people can go on with the others.
I have even…..and I even ran into one person who said ‘I can only tolerate one of the seven’. She was still getting a positive response to that one, perhaps surprisingly. But I don’t know why. Generally, as you might expect, the mcs group has more trouble tolerating these than the others, but many of the mcs group tolerate the whole bunch. So that is perhaps surprising.
In terms of a general approach to therapy, what you need to do, I think, is you need not only to use agents that downregulate the cycle, but you also have to avoid upregulating the cycle. And there are a number of different stressors that will upregulate the cycle, chemical exposure, in the case of the mcs group, being the most obvious, because we have talked about how that can occur. But I think that the same thing is true for instance with exercise in the CFS group, it is true for exposure to allergens, including food allergens, which – I think you know – food allergy problems are very common with this group, and then there may be some others as well. So psychological stress may come into this.
I think that in general it is important both to avoid stressors that will upregulate the cycle and to use agents that we use that will downregulate the cycle.
You know, one of the things as a scientist that you have to do is you kind of have to be your own worst critic. And it seems to me, if we understand this mechanism well enough, we should be able to start curing people. We are not at that point. And so the question I ask myself is – how can we improve this to the point that we start seeing cures and not just clinical improvements?
Obviously there are several possible reasons why we might not be seeing cures. One of them is maybe we don’t understand this well enough. The other one might be , well, the whole NO/ONO cycle is a bunch of hooey and it is not right. Obviously I am not going to agree with that one!

Pall conference Part 6
And a third might be that there is some important aspect to this that we are simply not treating well enough. So I want to consider that third aspect with you. And that is that the real core of the cycle that we talked about before is this relationship between peroxynitirite and tetrahydrobiopteren depletion, OK? Peroxynitrite oxidizes tetrahydrobiopteren and that in turn gives you this uncoupling which produces more peroxynitrite.
So this is probably the real core of the cycle, and because it is the real core it is particularly important that we treat it well. That we lower this effectively. And if that is true, OK, so why are we not already treating it well. Well, we have a number of agents in there that are peroxynitrite scavengers and we also have some agents, and I talked about them briefly before, that will help restore tetrahydrobiopteren pools. But it is not at all clear under the conditions that we are using, that any of these work very well. So, one can at least make a case that this couplet, this central couplet, of the cycle is not being treated effectively. So the obvious question that one asks then is how can we treat it better. What agent or group of agents can we use to lower this central couplet. And my candidate for that is something that actually may surprise you, and that is high dose ascorbic acid, high dose vitamin C, given IV, intravenously.
So, why do I think that that is a good candidate? We are talking here about high dose ascorbate given intravenously and why do I think that is important. First of all, ascorbate is a peroxynitrite scavenger . That is clear. But it is not clear that it works very well at the normal levels that you have in the blood. In fact it is pretty clear that it doesn’t work well at the normal levels that you get in the blood, even the levels that you typically get from oral supplements. So the argument is that when you use IV ascorbate, you can get levels that are 30 times or even 70 times higher than the normal levels that you normally get. And at those very high levels one would predict that the IV ascorbate might, must, would be, vastly more effective as a peroyxynitrite scavenger. Ok, so that’s number one.
Number two is that when peroxynitrite oxidizes tetrahydrobiopteren, so here you have got BH4, the first oxidation product is BH3. So , for those of you who remember your chemistry, that is the one electron (?) oxidation product. And BH3 can then be reduced back to BH4 by ascorbate, by vitamin C. So vitamin C is a reducing agent and it can then convert BH3 back to BH4. The problem here is that BH3 is itself unstable and so it tends to oxidize further, and so that may be a reason why you would want to have these very high levels of ascorbate to get this reduction, because this stuff doesn’t stay around very long and so you have a short, sort of, time window to reduce it back. So it may be useful to have a lot of ascorbate to reduce the BH3 back to BH4.
The third mechanism which I think may also be important here is that it is known that high dose ascorbate in the body generates hydrogen peroxide. And hydrogen peroxide will induce the first enzyme in the pathway for the synthesis of tetrahydrobiopteren. So this is what is known as the denovo (?) pathway for the synthesis of BH4. That is this enzyme GTT cyclo hydrolase one (?). And so by inducing that what are you going to do? You are going to get more BH4 being produced. So let me just say that hydrogen peroxide, even though it induces this enzyme, it does not oxidize BH4. Unlike peroxynitrite which does, hydrogen peroxide does not. So it does not destroy the BH4 but it will induce increased amounts of synthesis. And so that is another activity that could be useful.
So I think that is as far as I am going to go here, and we have got about a half hour for questions and I hope that if we have questions from people, you know, that you want to give in Italian, we might be able to find someone to translate so that I might actually be able to answer them.
Sorry we have a …..
? …..We have many questions of the many substances/circumstances(?) I am sorry we have had . … inaudible…. Many things .
I want to introduce our group. We are …Belgian medicines….for thirty years now we are very active here in Rome. We were …. By the association of those patients with mcs syndrome for the purpose just to measure the volume of ..of,,,of the toxic lines(?) .. but since we are looking for the markers for the diagnostic and prognostic markers in plasma and culled(?) blood of the oxidative stress and in particular of this cycle you so brilliantly described to us , the ATP the nitrisolative(?) stress , the esuberan(?)site/cycle(?) production and so on and so forth, we just, it’s a very good introduction. Because neither doctors, nor patients, they just understand nothing about our explanation. Why they should control first before being prescribed first of all this ni…. pro oxidants ..inaudible.
But my question is whether you have some information about another group which makes this kind of analysis of markers of oxidative stress generalized. Not only in the brain or in the skin but through the less traumatic ways to measure the oxidative stress by …inaudible.. Not all markers but only through size/signs(?) markers like peroyxinitrite, like nitric oxide production, like (inaudible) proteins, like nitrates (inaudible) and so on.
This is my first question. But you can find somebody to collaborate with .
PALL: Let me just say, I met Doctor Takenaju (?) who is a scientist in New Jersy in the United States, at a meeting last summer, and he is doing some very nice measurements, this is with the CFS group, on some of these markers. And he has measured, for instance, threenitrotyrosine (?) , which is thought to be a marker for peroxynitrite. And he has also measured a marker for nitric oxide.
Now let me just say something about this because I think that one of the problems that you have in looking at these is the question of specificity. And the problem basically is that we have so many different chronic inflammatory diseases in human populations that will elevate all of these things. And so generally, to be considered to be abnormal, the levels have to be extreme, OK, they have to be rare. And yet there are many people with chronic inflammatory diseases so obviously the levels that they have are considered normal, even though they are produced by having chronic inflammatory diseases. So, many of the levels that one sees with these groups of illnesses, where they have been studied, are in fact measured in the normal range. But that does not mean that they are not elevated by the mechanism, OK? And so that is a problem when you do these. So what Takenadu(?) , what he sees is that there is a much higher frequency of people in the abnormal range for these markers , but all of the people with CFS are not in the abnormal range. I don’t think that is surprising at all but it is something that basically says that you cannot use these as specific tests because they are not specific and you can’t use them as…. But you can use them to show that people have , you know, that there is a much higher frequency of abnormal levels.
I mean we measured a marker of nitric oxide which was elevated in the CFS group , but again it was a statistically significant difference, but a lot of the people with CFS are still in the normal range.

Pall Conference Part 7
Q …can understand is that this is also clear for us that this cycle you describe … inaudible …and we can do nothing about it. But not prescribing these high doses of ascorbic acid. It is really very dangerous. I think so. Because for example it is a very big threat to prescribe ascorbic acid to people with oxidative stress diseases such clear oxidative stress diseases like thalassimia. And it was a lot of harm to these people done. I am an ….
PALL: Yes but thalassemia , you have got a big problem with iron and that’s of course yeah,
Q: So prescribe it if you have clear indication this person has for example very low level of transition metals because if it has for example iron, free iron in the blood, and you don’t know it because you don’t control it then with ascorbic acid it will be like an atomic bomb with explosion of oxidative stress and he will die. He will not support it any more. So either you can control it before very strictly, because ascorbic acid has double face, it is double faced molecule. It is a very strong pro oxidant and it is sometimes antioxidant . And if you think about danger of peroxynitrite, there are many different molecules which are very more specific for peroxynitrite. For example selenium, organic selenium, ..
PALL: But we are using those already. But the problem is yeah…
Q: But ascorbic acid is absolutely not specific for peroxynitrate. If you don’t have any symptoms of peroxynitrite increase in these mcs patients, why should he or she be exposed to such a harm of or such a risk of ascorbic acid in reaction?
PALL: Well,let me respond to your point, OK? I think, first of all, there is no question that if you have very high levels of iron, as you do in the patients you were referring to earlier, there is no question that there are problems. What I think is true is that there have been four clinical trials done with the CFS group in Japan, all of them have reported favourable responses to high dose IV ascorbate . There have been no examples of the sorts that you were concerned about. There has been one clinical trial that has been done with the mcs group, and again, the responses were quite favourable.
I think that we need to cure these people. And so far, based on those clinical trials, those data look favourable. Now my suggestion is that the high dose ascorbate be used along with all the other agents , and only after they have been used for a period of time, and including some of the other antioxidants.
But, you know, we can discuss these issues, about what the best approach is, but this has been used already with a substantial level of safety.
Q: This is not established. This has not been published.
PALL: Yes, it has been published. There are four trials that have been done in Japan and there is one in the US and those have all been published.
Q: OK, we will extend our literature. And can you just , in your protocols there are many flavanoids prescribed . Have you published a review of this effect of flavanoids on the detoxifying enzymes which supposed to be very effectful (sic effective?) and very (inaudible) in these mcs patients? When you give a flavanoid in different situations then you are also at risk to compromise further the activity of the detoxifying enzymes like GFT(CGST?), like cytocomB??450. So please, just be very careful about it. Some flavanoids are good, some flavanoids like arseyse(?) , also it belongs to the same flavanoid group, but some of them they really inducers of this effect, but some of them are very strong inhibitors . So if we …… them , we are looking for polymorphisms (?) of the defect ive/in GSTU/GSTT and so on and when we give the people the problems which inhibit the level it just makes really a disaster. So just my message is since these patients are really at very great risk of different external signals like odours, like chemicals, flavanoids are so ….? And other presumed antioxidants like alphalicoic (?) acid, they are also chemicals, they are also
PALL: Well of course they are, yeah.
Q:….a little bit…..(?) so I …on your side. I agree that it could be , the cause could be oxidative stress, probably local oxidative stress, ……(?) probably generalized, but to prescribe these things it is another question. It is completely, we don’t know anything about the disease, and starting to prescribe them something wh
Q2 I would like to say something about mcs in inaudible………………………………………………I would consider that this pathology seems like many other pathologies,like protocolik (?) syndrome……………….so the expression of (?)fundamental aggression (?)…………….inaudible…………expression………………………..
But it seems like in mcs the initial damage is at the level of blood/brain barriers, because in these patients ………………….inaudible………. But it is like …….inaudible………….this patient is ………………………
.The difference is the target , the initial target . ……didn’t ……….
And so …………..the patients, are protected (?)…….. And it is probably the best of mcs patients is their inability, they are unable to produce more………………………………………..
Q1 But many of these persons , they don’t penetrate the blood/brain barrier. And that is also my point. How could be improved the clinical situation when none of these problems, like polymers(?)….and so on , they don’t penetrate.
PALL: Well, I don’t think that is really true. You get clear effects on brain function for instance, with…
Q Culture(?) Yes yes that’s true with culture (?)
PALL: No, no I am not talking about culture . You can get with ginko extract there is a fairly extensive literature on improved brain function with some of these diseases. So it obviously has to get in. Alfalipoic (?)acid gets through the blood/brain barrier, that’s one of the arguments that’s been used strongly to use it , and obviously ascorbic acid does.
You know I think first of all it is important, if I have had any effect on this at all, it is to show how these various aspects can interact with each other. And while the oxidative stress issue is probably the most important of the cycle, we also have problems with its cytotoxicity/exito(?)toxicity, with mitochondrial disfunction , with inflammatory biochemistry. I mean all of those things come into this. And I think also with tetrahydrobiopteren depletion. Those are all things that are very important. And I think it’s a mistake just to look at one aspect of it. The only thing I would argue is that, and you know I am happy to discuss with you the issue of whether we are using the best flavanoids that we should for this, and I am delighted to get information that we are not doing that as best we can. But most of the people are responding well to the protocol and most of the people are responding well to the flavanoids .
Some of them are not. There are some people that I know of that don’t tolerate that part of the protocol. So they drop it out. So obviously if we can improve that I would be delighted to get some information from you on that.
Q1 And the outcomes, you control only the clinical outcomes? You don’t have any biochemical, any immunological symptoms of the program?
PALL: Any what improvement?
Q1: The clinical improvement. Or let’s say the opinion of the patient or the opinion of the clinician.
PALL: Well, let me just communicate with you about a particular patient, OK? So you can kind of see where I am coming from on this. Because it is one thing to talk about these things in generalities, and another thing to look at a specific patient, ok? But I have been in contact with a number of people who have real scientific background and come to their interpretation with healthy scientific skepticism. So when I interact with them I have much more confidence in the accuracy of what they are seeing.
One person that started this protocol, I guess about ten months ago, was a woman whom I met actually at a meeting, who lives up in Anchorage, Alaska. And she has given me permission to talk about her case. She had been diagnosed as having mcs from chemical exposure. She used to be a science teacher in school, and from chemical exposure, apparently. And she has been severely ill with mcs for about twenty years. –She also has a lot of fatigue and had a lot of cognitive disfunction, but she did not have post exertional malaise, which is considered to be the characteristic symptom for CFS. So she doesn’t meet the criterion for CFS although she has a number of the symptoms of CFS.
She also has had post traumatic stress disorder. So she has been severely ill, ill for a long time, and she has symptoms, at least characteristic of more than one of these illnesses. And she was very skeptical about it because she tried so many things that didn’t work, for her. She had been to DeLay’s (?) clinic and she had tried quite a number of nutritional supplements and so forth, and basically nothing had seemed to help her. She goes on the protocol, and she emails me about 2.5 weeks later that she is amazed at the response she is getting. She’s not even on

[Amministrazione]

Come anticipatovi tempo fa nel post n.1 e n. 11 del topic http://www.cfsitalia...?showtopic=3493 il Prof. Pall aveva lasciato gli slides della conferenza tenutasi a Roma alla Presidente dell’Ass. A.M.I.C.A. che avrebbe provveduto a tradurli… oggi gentilmente la Presidente, che ringrazio anche pubblicamente, me li ha inviati per girarli a voi utenti del forum, ed ai medici ed Associazioni interessate.

Qui trovate i link dai quali potrete scaricarli:

MCS_toxicologyING.pps
MCS_toxicologyITA.pps