
genetica _GENI KIR
#1
Inviato 06 gennaio 2009 - 18:32:49
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SINDROME DA STANCHEZZA CRONICA E GENI KIR: IPOTESI IMMUNOLOGICA
PER L’INSORGENZA DELLA MALATTIA
A. Pasi,1 N. Carlo-Stella,2 S. Bozzini2, C. Monti,1
S. Sachetto,1 A. De Silvestri,1 M. Martinetti,1
L. Salvaneschi,1 M. Cuccia2
1Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale IRCCS
San Matteo-Pavia; 2Dipartimento di Genetica e Microbiologia Università
di Pavia-Pavia
……..
………….Gli unici parametri
che risultano consistentemente alterati sono l’attività delle
cellule NK, che è difettosa, e l’espressività di alcuni marcatori
di attivazione delle cellule T.1 A sostegno di un possibile coinvolgimento
del sistema immune vi sono i dati pubblicati di
recente dal nostro gruppo di ricerca sul polimorfismo del TNF
e dell’IFNg dai quali risulta che i pazienti con CFS hanno un
genotipo proinfiammatorio.2 Si è pensato di indagare il polimorfismo
dei geni KIR che codificano per glicoproteine espresse
sulla membrana delle cellule NK che svolgono un’importante
funzione nella risposta immunitaria. Il sistema genico KIR contiene
una famiglia di geni polimorfici che mappa sul cromosoma
19q13.4 all’interno di una regione di 1 Mb detta LCR (Leukocyte
Receptor Complex). Sono state trovate associazioni tra
la presenza di alcuni geni KIR e patologie quali l’artrite reumatoide,
3 l’artrite psoriasica,4 la progressione dell’HIV5 ed il carcinoma
della cervice.6 Studi eseguiti negli ultimi anni hanno rivelato
una grande variabilità a livello della regione genomica KIR
sia per quantità di geni, sia per l’elevato polimorfismo degli stessi.
Il pattern di espressione dei geni KIR può, inoltre, variare in
maniera clonale e tutto ciò aggiunge un altro livello di complessità
al sistema e lo rende interessante per gli studi di associazione
con patologie a componente immunologica.
Materiali e metodi. Lo studio è stato condotto su DNA estratto
da campioni di sangue periferico di 46 pazienti italiani affetti
da CFS. La diagnosi è stata fatta nei centri clinici di Aviano
(Prof. Tirelli) e nel centro di Malattie Infettive di Chieti. La
genotipizzazione KIR dei campioni è stata effettuata mediante
PCR-SSP con l’uso di kit commerciali (ditta Pel Freez) e i
risultati ottenuti sono stati confrontati con quelli di una popolazione
di 217 controlli italiani sani. Sono stati presi in considerazione
sia i singoli geni KIR che i genotipi ottenuti per conta
diretta. È stata inoltre effettuata un’analisi di linkage a due
punti tra i vari geni KIR.
Risultati. Dall’analisi del contenuto genico della regione KIR
(inteso come presenza o assenza dei vari geni) risulta che la percentuale
di pazienti portatori del gene KIR3DS1 è aumentata nei
pazienti rispetto ai controlli: 54.3% vs 35.4%, OR= 2.16 e p=
0.0171. Nel loro complesso i pazienti presentano 19 diverse
combinazioni genotipiche, indistinguibili nei rispettivi aplotipi
per mancanza di analisi familiare. Notiamo tuttavia che un
genotipo, portatore di tutti i geni KIR tranne il 2DS5, sembra
significativamente più frequente nei malati rispetto ai controlli:
15.2% vs 3.7 %, OR= 4.69 e p=0.0029. L’analisi di linkage a
2 punti fra i diversi geni KIR presenta dati sovrapponibili rispetto
ai controlli e conferma l’esistenza di uno stretto linkage disequilibrium
fra i geni KIR.
Discussione. Alla luce di questi risultati ipotizziamo che la presenza
del gene KIR attivatorio 3DS1, soprattutto in una particolare
combinazione genotipica, possa conferire suscettibilità alla
CFS e ciò va a supportare uno scenario in cui il rischio di sviluppare
la malattia è, per una serie di eventi, dipendente dal livello
di attivazione delle cellule NK da parte di epitopi ligandi dei
recettori attivatori KIR. Non si sa ancora molto del ligando del
3DS1 ma si suppone appartenere al Bw4. Sicuramente il
KIR3DS1 è incluso nell’aplotipo di tipo B ed escluso dall’aplotipo
A. Non è però possibile sapere se il genotipo più rappresentato
nei pazienti sia omozigote B o eterozigote A/B in assenza
di un’analisi familiare. Altre patologie sono state associate al
KIR3DS1, sottolineando l’importanza della presenza di questo
gene nel determinismo di alcune condizioni morbose (5,6). L’alto
grado di linkage disequilibrium fra i geni KIR rende probabile
l’ipotesi che il KIR3DS1 possa non essere direttamente coinvolto
nella patogenesi ma sia marcatore di un gene che si trova
nelle vicinanze. Il coinvolgimento di un gene KIR attivatore
lascia aperte almeno due ipotesi: 1) la malattia potrebbe essere
legata, ad esempio alla presenza del gene KIR3DS1 in assenza
del ligando corrispondente e la condizione di sanità essere legata
invece all’equilibrio fra recettore attivatore NK e ligando specifico
in grado di controllare la fase attivatoria della risposta
immune NK- mediata; 2) alternativamente, in presenza di un
genotipo proinfiammatorio, l’eccesso di geni KIR attivatori
potrebbe favorire e sostenere nel tempo una risposta citotossica
aberrante contro eventi stressanti di qualsiasi natura.
Bibliografia
1. Natelson BH et al. Evidence for the presence of immune dysfunction
in chronic fatigue sindrome. C Diagn Lab Immunol.
2002; 9: 747-52.
2. Carlo-Stella N et al. A first study of cytokine genomic polymophisms
in CFS: positive association of TNF-857 and
IFNgamma 874 rare alleles. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:
179-82.
3. Warrington KJ et al. CD4+, CD28- T cells in rheumatoid
arthritis patients combine features of the innate and adaptive
immune systems. Arthritis Rheum. 2001; 44: 13-20.
4. Martin MP et al. Cutting edge: susceptibility to psoriatic
arthritis: influence of activating killer Ig-like receptor genes in
the absence of specific HLA-C alleles. J Immunol 2002 15;
169: 2818-22.
5. Carrington M et al. Hierarchy of resistance to cevical neoplasia
mediated by combinations of killer immunoglobulin-like
receptor and human leukocyte antigen loci. J Exp Med 2005
4;201: 1069-75.
6. Martin MP et al. Epistatic interaction between KIR3DS1 and
HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002; 31:
#2
Inviato 07 gennaio 2009 - 00:06:24
2) in questo articolo vengono citate alcune patologie come il carcinoma della cervice
e l'hivs (sicuramente di origine virale) che hanno in comune l'attivazione dello stesso gruppo di geni,
mentre x la forma grave della psoriasi e la
artrite reumatoide non se ne conosce l'origine.
per me è un altro indizio importante sulla possibile origine virale della ME/CFS
certo può essere molto utile sapere che in una malattia ci sono dei geni interessati/alterati ,
ma penso sia molto più utile curare o sapere di evitare il papilloma v. o l'hiv
per non ammalarsi di aids o di tumore
pittosto che aspettare una remota terapia genica
certo potremmo diventare inattaccabili se si riuscisse a intervenire sui geni in modo tale da superare/digerire ogni infezione
ma per adesso credo sia indispensabile concentrare la ricerca su chi causa la ME/CFS
#3
Inviato 07 gennaio 2009 - 09:20:31
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