Posto tuttavia la traduzione delle parti salienti del documento ivi contenuto:
Diagnosi e Trattamento della disfunzione dell’asse Ipotalamico-ipofisi-surrenalico in Pazienti con Sindrome dell’affaticamento cronico (CFS) e Fibromialgia (FM)
Kent Holtorf M.D.
Direttore Sanitario, Holtorf Medical Group, Inc. Torrance, CA
Abstract
C’è disaccordo sull’incidenza e il significato della disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico (HPA) nella sindrome dell’affaticamento cronico e nella Fibromialgia (FM). Gli studi che utilizzano i test di stimolazione centrale attiva, compreso l’ormone rilasciante corticotropina (CRH) il test da stress insulinico (IST) e i test con d-fenfluramina, ipsapirone, interleuchina -6 (IL-6) e metirapone, hanno dimostrato che la disfunzione dell’asse HPA di origine centrale è presente nella maggior parte di questi pazienti. In ogni modo, i test di stimolazione ACTH (ormone adenocorticotropo) e i test del cortisolo basale non sono abbastanza sensibili per individuare questa disfunzione centrale e l’esito è quindi stato di controversia e confusione sull’incidenza della disfunzione dell’asse HPA in queste condizioni e sulla appropriatezza delle cure. Anche se, sia i pazienti CFS sia i pazienti FM hanno mostrato di avere la disfunzione centrale dell’HPA, la disfunzione nella CFS è a livello ipofisi-ipotalamo mentre la disfunzione nella FM è più collegata alla disfunzione a livello dell’ipotalamo e del sopraipotalamo. Poiché trattamenti a base di bassi dosaggi fisiologici del cortisolo (< 15 mg) hanno dimostrato di essere sicuri e che i test dinamici di routine con ACTH non hanno una adeguata sensibilità diagnostica, è ragionevole fare un esperimento terapeutico con dosi fisiologiche di cortisolo alla maggior parte dei pazienti con CFS e FM, specialmente quelli che hanno sintomi conformi alla disfunzione surrenale, hanno pressione bassa o hanno i livelli di cortisolo basale bassi o nel limite inferiore.
Introduzione
La Sindrome dell’affaticamento cronico (CFS) e la Fibromialgia (FM) sono condizioni invalidanti che sono presenti tra 0,5-5% della popolazione e spesso sono coesistenti. Trattare i pazienti CFS e FM è spesso frustrante per i medici dato che non c’è una chiara eziologia o trattamento e l’uso dei trattamenti standard consigliati non è mirato alla fisiopatologia sottostante, compresi i farmaci anti infiammatori non steroidei (NSAIDS), gli antidepressivi e i rilassanti muscolari sono ampiamente inefficaci e hanno significativi effetti collaterali (4-7). La fiducia in questi farmaci sfocia in una prognosi misera ed è insoddisfacente sia per i pazienti sia per i medici (8-18). E’ improbabile che ci sia un singolo agente o processo che causano queste condizioni. La disfunzione ipotalamo-ipofisi che è presente nella maggioranza dei pazienti CFS e FM si risolve nella disfunzione dell’asse HPA che spesso non è individuata dai test standard eseguiti nella ricerca clinica, dato che questi test sono stati sviluppati per individuare l’insufficienza surrenale primaria e hanno poca sensibilità per una insufficienza secondaria o terziaria (19-58). Inoltre, questa disfunzione ipotalamico-ipofisaria sfocia in un ipotiroidismo secondario e/o terziario ( come anche evidenza di resistenza tiroidea), che non è individuato con i test tiroidei standard, e nella scarsa produzione dell’ormone della crescita anch’esso non individuato dai test standard (27,60,70-74). E’ stato dimostrato anche essere associato con la disfunzione mitocondriale (75-78), i disordini del sonno (79-84), la disfunzione immunitaria (96-105), la disfunzione autonomia (109-113) e la disfunzione di coagulazione (114-119) in questi pazienti.
Un approccio terapeutico multi-sfaccetato indirizzato alle anomalie di cui sopra, compresi un trattamento con integrazione ormonale nonostante i normali livelli apparenti e trattamenti per la disfunzione mitocondriale, il disordine del sonno, le infezioni croniche, la disfunzione immunitaria, la disfunzione gastrointestinale e la disfunzione della coagulazione sono ora lo standard di cura degli esperti che sono specializzati nel trattamento della CFS e della FM (65,69,78,120-146). Ci sono studi apparentemente contradditori riguardo all’incidenza della disfunzione dell’asse HPA in queste condizioni. Ciò nonostante, una comprensione più chiara della fisiopatologia di queste condizioni dimostra che i risultati negativi sono generalmente dovuti alla sensibilità dei test utilizzati e all’uso improprio di dei cut off che denotano la funzionalità normale e non perché c’è una assenza della disfunzione dell’asse HPA.
Sommario
C’è abbondante evidenza che c’è una disfunzione dell’asse HPA di origine centrale nella CFS e nella FM ma l’esatto livello o livelli sono meno chiari. I dati sono conformi a con una disfunzione combinata di disfunzione ipotalamica e ipofisaria per CFS e FM ma per la CFS una disfunzione ipofisaria dominante mentre per i pazienti FM una disfunzione più ipotalamica e sovraipotalamica dominante. Ciò è conforme a fatto che l’ipotalamo ha proprietà di modulazione del dolore e la disfunzione dell’ipotalamo è nota per aumentare la sensazione di dolore (178).
L’asse HPA è un incredibile complesso gruppo di tessuti neuronali specializzati, ove l’ipotalamo è la parte più complessa del sistema nervoso centrale. L’ipotalamo consiste di regioni definite arbitrariamente in qualche modo e di nuclei che comprendono nuclei paraventricolare, arcuato, sovrachiasmatico, anteriore, ventromediale, dorsomediale, posteriore e sopraottico con estese interazioni con diversi meccanismi afferenti ed efferenti del talamo, del ganglio basale, della corteccia cerebrale, della formazione reticolare e dei centri viscerali del tronco cerebrale.
La formazione reticolare e i centri viscerali del tronco cerebrale sono connessi con l’ipotalamo attraverso il peduncolo mammillare e il fascicolo dorso-longitudinale. C’è anche un significativo apporto attraverso il locus ceruleus, il nucleo vagale, il grigio periacqueduttale e i nuclei del tratto solitario e dalla corteccia piriforme e dell’amigdala, nuclei olfattivi e l’ippocampo. Dato che gli studi supportano chiaramente la disfunzione dell’HPA a livelli ipofisario e ipotalamico, non sorprende che il livello preciso e il meccanismo non siano chiari.
I potenziali meccanismi che avvengono nella CFS comprendono la disfunzione ipofisaria con risposta ridotta dei corticotropi ipofisari, aumentato feedback negativo e/o insufficienza nella secrezione di CRH ipotalamico. I pazienti FM hanno più una disfunzione a livello ipotalamico o hanno un anomalo input insieme ad una risposta ridotta surrenalica all’ACTH. C’è evidenza convincente di una regolazione centrale della sensibilità surrenale all’ACTH (179). E’ interessante notare che, pazienti depressi sono caratterizzati da una iperattività di tutti i componenti dell’asse HPA, comprendendo anche una aumentata sensibilità all’ACTH da parte delle surrenali ed un aumento dell’espressione mRNA del CRH, con conseguente ipercortisolemia. Data la complessità dell’interazione neuronale in questo sistema, è improbabile che la precisa natura della disfunzione dell’asse HPA nei pazienti CFS/FM sarà chiarita nel prossimo futuro. Questo certamente non vuol dire che questi pazienti non debbano essere trattati sinchè tale comprensione non sia completa.
Conclusioni
C’è una complessa interazione della disfunzione dell’asse HPA in questi pazienti, e sta diventando chiaro che la maggior parte dei pazienti CFS e FM sofrrono di una disfunzione adenocorticale clinicamente significativa. I correnti metodi d indagine sono molto scarsi nella valutazione dell’area di disfunzione in queste complesse interazioni, ma nonostante ciò, tutti gli studi che utilizzano i test IST, CRH e/o metirapone hanno mostrato risultati anomali in questi pazienti. Gli studi che utilizzano i livelli di cortisolo urinario delle 24 ore hanno considerevolmente mostrato una disfunzione dell’asse HPA con soltanto pochi studi che mostravano livelli normali nei pazienti CFS e FM. Nel complesso il test di stimolazione con ACTH si è dimostrato anomalo in circa il 50% dei pazienti CFS/FM. Questa sarebbe la percentuale che ci si aspetterebbe se il 100% dei pazienti avesse la disfunzione centrale dell’asse HPA, dato che questi test hanno una sensibilità molto scarsa e ci si aspetta che non individuino circa il 50% di questi pazienti. Inoltre, l’inaccuratezza della maggior parte dei test per il cortisolo comunemente usati confonde i risultati. Il test di stimolazione con ACTH ha chiaramente mostrato una insufficiente sensibilità per differenziare i pazienti CFS e FM con disfunzione dell’asse HPA con quelli con funzionalità normale. Un risultato normale non può essere usato con alcuna fiducia in questi pazienti per escludere una disfunzione significativa; perciò, non può essere raccomandato come un test utile per elaborare il trattamento in questi pazienti. Anche i test di stimolazione più centrale non sono consigliati per un uso di routine clinica perché l’interpretazione è problematica, sono gravosi e costosi e comportano molto più rischio del più appropriato trattamento, un esperimento terapeutico di dosi fisiologiche di cortisolo.
Una terapia fisiologica sostitutiva di cortisolo a dosi tra 5 e 15 mg/dì ha dimostrato di essere sicura, on pochi o nessun rischio associato, e possiede il potenziale per benefici clinicamente significativi. Il trattamento con cortisolo comporta molti meno rischi e un maggiore potenziale di utilità dei trattamenti considerato standard nella cura della CFS/FM, compresi gli antidepressivi, i rilassanti muscolari e i narcotici. L’evidenza attuale supporta l’uso di dosi fisiologiche di cortisolo come un componente appropriato di un protocollo di trattamento multisistemico per la CFS e la FM, e un esperimento terapeutico di cortisolo potrebbe essere preso in considerazione per la maggior parte di questi pazienti, specialmente per quelli con segni o sintomi conformi ad una disfunzione surrenale, con pressione bassa e/o livelli plasmatici che sono bassi o nel limite inferiore dei valori normali.
Nel resto del documento c'è la disamina degli studi che supportano tale tesi, la valutazione dei test diagnostici più comunemente usati, gli studi sul trattamento terapeutico a dosi fisiologiche di cortisolo e gli effetti collaterali che può comportare.
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