3 replies to this topic

[natodinuovo]

Salve a tutti, volevo sapere da qualcuno se ha avuto problemi di dipendenza con le benzo per dormire ,io purtroppo sono diventato dipendente in questi 14 anni in cui a fasi alterne si è manifestata la cfs,ma ora desidero uscirne e forse qualcuno potrebbe darmi un a "dritta"?
Dopo diversi anni che rimandavo ho deciso di provare una cura che mi aveva dato Tirelli,cioè flantadin 30 mg; è 10 gg che la sto facendo ,e a giorni mi sento un pò meno dolori alla schiena e alle gambe,ma altri giorni sono uguali a quellli senza cortisone.Avete esperienze in merito.
Comunque nonostante che la cfs mi perseguiti da 14 anni,se può incoraggiare qualcuno,sono sempre (o quasi) nonstante la stanchezza e i dolori muscolari,grazie a Dio,riuscito a farequello che dovevo fare,anche se certi giorni andavo avanti con la "sola"forza di volontà e arrivavo a sera con mani e piedi "freddi" una faccia da "cadavere"senza voce e con acufeni a "tutto volume".Forse il mio tipo di vita (molto intensa mi ha aiutato,insieme alla fede)a superare momenti ,come potete ben immaginare orrendi,in cui ti chiedi "quanto durerà ancora"perchè non ce la facevo più.
Però ad oggi sono ancora nel "tunnel",ma ho fiducia che finirà o rinentrerà a livelli migliori permettendomi di stare meglio.
Dobbiamo avere fiducia...anche se non è sempre facile
un saluto caloroso e un ringraziamento in anticipo pe rle vostre esperienze.
a presto
natodinuovo

[artkin]

purtroppo le benzodiazepine danno quasi sempre dipendenza... per smettere bisogna passare ad una ad emivita lunga (tipo il valium) e scalare piano piano, magari una goccia alla volta. E' dura e difficile (ne so qualcosa) ma ce la si può fare.
In bocca al lupo!

Salve a tutti, volevo sapere da qualcuno se ha avuto problemi di dipendenza con le benzo per dormire ,io purtroppo sono diventato dipendente in questi 14 anni in cui a fasi alterne si è manifestata la cfs,ma ora desidero uscirne e forse qualcuno potrebbe darmi un a "dritta"?
Dopo diversi anni che rimandavo ho deciso di provare una cura che mi aveva dato Tirelli,cioè flantadin 30 mg; è 10 gg che la sto facendo ,e a giorni mi sento un pò meno dolori alla schiena e alle gambe,ma altri giorni sono uguali a quellli senza cortisone.Avete esperienze in merito.
Comunque nonostante che la cfs mi perseguiti da 14 anni,se può incoraggiare qualcuno,sono sempre (o quasi) nonstante la stanchezza e i dolori muscolari,grazie a Dio,riuscito a farequello che dovevo fare,anche se certi giorni andavo avanti con la "sola"forza di volontà e arrivavo a sera con mani e piedi "freddi" una faccia da "cadavere"senza voce e con acufeni a "tutto volume".Forse il mio tipo di vita (molto intensa mi ha aiutato,insieme alla fede)a superare momenti ,come potete ben immaginare orrendi,in cui ti chiedi "quanto durerà ancora"perchè non ce la facevo più.
Però ad oggi sono ancora nel "tunnel",ma ho fiducia che finirà o rinentrerà a livelli migliori  permettendomi di stare meglio.
Dobbiamo avere fiducia...anche se non è sempre facile
un saluto caloroso e un ringraziamento in anticipo pe rle vostre esperienze.
a presto
natodinuovo  

 

[alessia1975]

ciao natodinuovo,
ti capisco eccome, per me è stata dura davvero ed ancora oggi soffro di insonnia e quindi spesso una "pasticchetta" per farmi le canoniche 6 ore la prendo ancora! ma da li a riprenderle tutti i giorni mai! ho avuto un esperienza di cura sbagliata e poi senza di quelle nottate e nottate a guardare il soffitto per poi passare giornate e giornate rinco più del solito.
con questo non voglio spaventarti , io ho avuto una brutta esperienza insieme alle benzo prendevo anche un antidepressivo, ma in realtà la cura non era per me e mi ha causato altri problemi....non mi dilungo
in ogni caso poco alla volta prima mezza pasticca, poi un quarto poi 5 gocce poi 4 -3-2-1 e poi 3 notti insonni di fila a guardare la TV (che a quell'ora non fanno mai niente di buono ).
ora mi aiuto con una pastiglietta di melatonina crono 5 mg e 3 di valeriana stessa marca , tutte le sere dopo cena e diciamo che non sono come le benzo, ma aiutano senza dare assuefazione e sopratutto mi risparmiano la mattina dopo di sentirmi rinco
ciao ciao Alessia

[raffa]

http://www.sims.it/o...di/alterego.htm


benzodiazepine link come funzionano se mai ce ne fosse bisogno, rileggetevelo.

Attenzione ad abusarne ma attenzione anche a sospenderle la melatonina e tutte le altre cosine servono,ma fino a un certo punto,non potranno mai sostituire una benzodiazepina.
Leggete bene come agiscono sui recettori Gaba etc.......

Romy a suo tempo aveva postato tantissimo su questo argomento e non solo lui.

Ciao.

Aggiungo anche questo

Le benzodiazepine

Il termine benzodiazepine si riferisce alla parte della struttura chimica di questi
farmaci, rappresentata da un anello benzenico (a) fuso con uno diazepinico (.
Tuttavia le benzodiazepine contengono anche un gruppo arilico © in posizione 5
dell’anello diazepinico. (fig. 1)

R


O


N



b
RN


a
R



c
Fig. 1

Suddividere le varie benzodiazepine in ansiolitiche, ipnotiche, anticonvulsivanti,
e miorilassanti è improprio in quanto tutte le benzodiazepine hanno azione clinica
qualitativamente simile; le loro differenze sono solo di tipo quantitativo e
riguardano soprattutto l’aspetto farmacocinetico, l’emivita plasmatica, la rapidità
di comparsa dell’azione, l’intensità e la durata di azione. E’ in base a quest’ultima
caratteristica che vengono classificate in:

A) Benzodiazepine a lunga durata d’azione

Benzodiazepine a intermedia durata d’azione

C) Benzodiazepine a breve durata d’azione

D) Benzodiazepine a brevissima durata d’azione

3


Farmacocinetica

Le benzodiazepine sono generalmente ben assorbite a livello gastroenterico, sono
liposolubili ma scarsamente solubili in acqua. Si legano alle proteine plasmatiche
ed in quanto liposolubili superano la barriera ematoencefalica. Dopo iniezione
endovenosa l’effetto compare in un tempo che varia dai 15 secondi fino a qualche
minuto a seconda della risposta individuale al farmaco, la durata di azione invece
varia a seconda della liposolubilità del composto. Le benzodiazepine più
liposolubili hanno una durata di azione più breve in quanto la loro struttura
chimica ne favorisce una rapida distribuzione nei tessuti periferici, in particolare
nel tessuto adiposo, quindi una più rapida eliminazione. I composti meno
liposolubili invece si ridistribuiscono più lentamente restando più a lungo nel
sistema nervoso centrale in concentrazioni efficaci. Questo fenomeno spiega
l’apparente paradosso per cui, dopo somministrazione endovenosa di
benzodiazepine, quella con emivita lunga abbia minor durata di azione di quella
con emivita breve.

Biotrasformazione ed eliminazione

Le benzodiazepine vengono metabolizzate principalmente a livello epatico,
attraverso processi di ossidazione e di coniugazione con acido glucuronico, dando
vita a metaboliti attivi o, come nel caso della coniugazione, a metaboliti inattivi
pronti per essere eliminati. L’eliminazione delle benzodiazepine avviene
attraverso le urine ed in minor misura attraverso le feci. Le benzodiazepine a
lunga emivita tendono ad accumularsi lentamente nel caso di trattamento cronico,
così come lentamente vengono eliminate una volta sospesa la terapia. Quelle
invece a breve emivita, tendono ad accumularsi in minore misura e,
all’interruzione della terapia, vengono eliminate rapidamente. Queste
caratteristiche farmacologhe comportano vantaggi e svantaggi
contemporaneamente. Il fenomeno di accumulo che può verificarsi in seguito a
trattamenti prolungati, porta ad un graduale aumento della concentrazione del
farmaco nel sito di azione con conseguente incremento non solo degli effetti
clinici, ma anche di quelli collaterali. Tuttavia questi effetti si manifestano
soprattutto nella fase iniziale del trattamento e vengono in seguito compensati
dalla tolleranza che si instaura nei confronti del farmaco. Inoltre le
benzodiazepine hanno un alto indice terapeutico, che indica il rapporto tra dose
efficace e dose letale, e difficilmente raggiungono concentrazioni tali da
manifestare effetti tossici.

Meccanismo di azione

Il meccanismo di azione delle benzodiazepine è rimasto sconosciuto per più di un
decennio dopo l’introduzione in terapia del capostipite, il Librium. Un

4


fondamentale passo avanti nella comprensione di tale meccanismo è stato fatto
negli anni 1974-5, quando due gruppi di ricercatori, Costa e Haefely, offrirono
evidenze biochimiche ed elettrofisiologiche che le benzodiazepine potenziavano
l’azione dell’acido gamma amino butirrico,(GABA) il più importante
neurotrasmettitore di tipo inibitorio del sistema nervoso centrale (S.N.C.). Il
GABA è sintetizzato, contenuto e liberato dai neuroni gabaergici che sono
interneuroni contenuti in tutto il S.N.C. Il GABA origina dall’acido glutammico
ad opera di una glutammico decarbossilasi ed è immagazzinato all’interno di
vescicole sinaptiche da cui viene liberato a seguito dell’ingresso di ioni cloro
all’interno della terminazione nervosa in risposta al potenziale di azione. Il GABA
agisce su specifici recettori suddivisi in due principali sottotipi: GABA-A e
GABA-B.
Queste due classi di recettori non sono due subunità della stessa proteina ma
costituiscono due distinte proteine. I recettori correlati al canale del cloro e al
recettore delle benzodiazepine, sono i GABA-A. L’attivazione di questo recettore
da parte del GABA o di farmaci Gabamimetici, determina l’apertura del canale del
cloro favorendo il passaggio del cloro, secondo il gradiente elettrochimico,
dall’esterno all’interno della cellula o viceversa. In molti neuroni la
concentrazione degli ioni cloro è maggiore nello spazio extacellulare per cui
l’apertura del canale determina un flusso di ioni verso l’interno con conseguente
iperpolarizzazione della membrana. Al contrario a livello delle terminazioni
nervose di diversi sistemi neuronali la concentrazione intracellulare del cloro è
più alta che all’esterno, per cui l’apertura dei canali si traduce in un flusso verso
l’esterno con conseguente depolarizzazione della membrana plasmatica. In questo
caso, quando il potenziale di azione arriverà alla membrana depolarizzata, esso
subirà una riduzione o una abolizione, il cui correlato funzionale sarà una ridotta
liberazione di neurotrasmettitore. La conseguenza funzionale del GABA sui
recettori localizzati sulle terminazioni nervose è inibitoria nonostante si attui
attraverso una depolarizzazione. Le benzodiazepine si legano a siti specifici
localizzati sulla membrana plasmatica di determinati neuroni e denominati
recettori delle benzodiazepine. L’interazione delle benzodiazepine con il recettore
si traduce in una modificazione allosterica del sito che comporta un aumento
dell’affinità del GABA , in questo modo le benzodiazepine facilitano il legame del
GABA con il suo recettore. L’interazione del GABA con il suo recettore produce
l’apertura dei canali del cloro della membrana plasmatica e il passaggio degli ioni
attraverso la stessa. Il recettore del GABA, quello delle benzodiazepine ed il
canale del cloro costituiscono tre subunità, collegate funzionalmente, di un unico
complesso sopramolecolare e cioè di una grossa proteina.

5


Caratteristiche del recettore benzodiazepinico

Nel 1977, studi fatti usando [3H] diazepam portarono all’identificazione del
recettore centrale delle benzodiazepine (CBR) nel cervello di topo (1) e, simili
recettori, furono poi identificati nel cervello umano utilizzando [3H]
flunitrazepam (2). Ulteriori caratterizzazioni farmacologiche basate sulla affinità
per la triazolopiridazina, CL 218,872, portarono alla descrizione di due distinti
recettori centrali (3). Il CBR1 ha un’affinità per il CL218,872 che è 5-10 volte più
alta del CBR2; entrambi i recettori hanno localizzazione neurale, sono legati
allostericamente con il recettore dell’ acido . ammino butirrico (GABA) che
regola il canale del cloro e modulano l’affinità dello stesso recettore (4).
Attraverso clonazioni molecolari è stato dimostrato che il recettore del GABA
appartiene a una famiglia di ligandi racchiusi nel canale del cloro di cui fanno
parte i recettori nicotino acetilcolinici, i recettori del glutammato, e i recettori
della glicina stricnino sensibili (5). Le diverse subunità che compongono il
recettore del GABA sono responsabili della eterogeneità del CBR (6).
Si riteneva che gli effetti clinicamente rilevanti, ansiolitico e anticonvulsivante,
delle benzodiazepine fossero mediati esclusivamente da recettori localizzati nel
sistema nervoso centrale. Inaspettatamente tessuti periferici di ratto usati come
controllo negativo di esperimenti di binding mostrarono un alta affinità per il
legame del [3H]diazepam. Questi siti periferici erano farmacologicamente distinti
dai recettori centrali (1,3) e furono chiamati recettori delle benzodiazepine di tipo
periferico (PBR).

Fin dalle prime descrizioni, l’accumulo di prove dalla farmacologia, dalla
biochimica, dalla biologia molecolare, indicava che il PBR era solo lontanamente
collegabile al CBR. Infatti il PBR in molte specie ha solo bassa affinità per le
benzodiazepine e l’uso di tessuti periferici di ratto, dove invece è stata riscontrata
un alta affinità, fu casuale. Studi successivi dimostrarono la presenza del PBR
anche nel sistema nervoso centrale (7).

Ligandi del PBR

Diversi composti sintetici, inclusi chinoline, imidazoline, benzodiazepine,
interagiscono reversibilmente con il PBR, alcuni di questi composti sono riportati
in fig.2. Tutte e tre classi di ligandi sono inibitori competitivi reversibili, l’uno
del legame dell’altro. Le benzodiazepine hanno bassa affinità per il PBR (ordine
del micromolare) nella maggior parte delle specie ad eccezione dei roditori. 1,4
Benzodiazepine come il flunitrazepam, diazepam, Ro5-4864, e clonazepam, furono
utilizzate per caratterizzare il PBR nel ratto che ha un ordine di affinità
paragonabile a quella del CBR (1,7).

6


CH3


O


NO


CH3


N
CH3


N


N


Cl


CH3


Cl



Cl
Ro-54864


PK 11195


O


CH3


CH3


Cl


NN


CH3


Cl


F


NO2


N
N
NO CH3
CH3
PK 14105


Alpidem


ONCS
N


CH3


NCS
O


NO


N


N CH3


Cl


N


N


CH3


NO2


Cl
Cl
11a Flunitrazepam



F
AHN 086


Fig.2


7


L’affinità delle benzodiazepine per il PBR di ratto è aumentata dall’alchilazione
dell’azoto in posizione 1 degli 1,4 benzodiazepin 2-oni e, al contrario
dell’interazione con il CBR, che discriminava tra gli enantiomeri in C3,
l’interazione con il PBR non ha preferenze stereochimiche (8).
L’ordine caratteristico della forza di legame delle benzodiazepine per il recettore
periferico del ratto è, Ro 5-4864 > diazepam > flunitrazepam >>> clonazepam, le
costanti di dissociazione stimate vanno da 6 nM per il Ro 5-4864 a più di 10 µM
per il clonazepam. Nel ratto Il CBR è stereoselettivo ed ha l’ordine di legame
inverso, con il clonazepam che mostra la maggiore affinità. Inoltre mentre il
GABA aumenta l’affinità del CBR per le benzodiazepine, l’interazione con il PBR
non è GABA dipendente. Il PBR nella maggior parte delle specie di non roditori,
presenta verso le benzodiazepine un’affinità da moderata a molto bassa, per
esempio il Ro 5-4864 ed il diazepam hanno un’affinità nell’ordine del
micromolare per i recettori periferici bovini (9), ed una simile si ritrova anche nei
tessuti umani (10). AHN 086 ed il flunitrazepam, benzodiazepine alchilate e
fotoreattive che si legano al PBR del ratto, marcano diverse proteine con peso
molecolare tra 30-35 kDa. [3H]AHN 086 un isocianato simile al RO 5-4864,
diminuisce l’affinità delle benzodiazepine e modifica una proteina 30 kDa nel
ratto ma non nelle ghiandole pineali di bovino (11). Il flunitrazepam marca delle
proteine identificate nei mitocondri di ratto come una porina mitocondriale e un
carrier dell’adenin nucleotide.
Le isochinoline sono risultate utili in ulteriori caratterizzazioni del PBR.
Diversamente dalle benzodiazepine che mostravano notevoli differenze nelle varie
specie, il PK 11195, un isochinolina, ha un alta affinità per il recettore periferico
di tutte le specie ed è diagnostico per il PBR (12). Mentre alcuni ligandi che
interagiscono con il PBR reagiscono anche con il CBR, diverse chinoline come il
PK11195, il PK 14105 ed il PK 14067/8 sono specifiche per il PBR. Il legame
delle chinoline è stereospecifico infatti il PK14067 l’enantiomero levogiro della
coppia di stereoisomeri, ha un’affinità molto maggiore dell’enantiomero
destrogiro, PK 14068 (13). Dopo fotolisi il PK14105 un p-fluoronitro fenile simile
al PK 11195, inattiva irreversibilmente il PBR e in particolare si lega ad una
proteina di 17-19 kDa denominata la proteina di legame dell’isochinolina (IBP)
(14). La IBP è un componente recettoriale presente in tutte le specie e non legato
alla affinità per le benzodiazepine (9). 11a, un isocianato racemico simile al
PK11195, inibisce competitivamente il PBR ma la proteina alchilata non è stata
ancora identificata (15). Termodinamicamente il PK11195 è stato classificato
come un antagonista o un agonista parziale mentre il Ro 5-4864 come agonista
basandosi rispettivamente sull’entropia e sull’entalpia prodotta dall’interazione
ligando-recettore. Il significato funzionale della classificazione termodinamica è
ambiguo poiché il PK11195 ed il Ro 5-4864 hanno simili effetti in diversi
paradigmi fisiologici (13). Nei roditori il legame delle isochinoline e delle
benzodiazepine al PBR può subire influenze diverse, indicando che questi siti

8


possono essere sovrapponibili ma non sono identici. Il dietilpirocarbonato
(DEPC),che modifica selettivamente residui di istidina, inibisce il 70% dei siti del
[3H]PK11195 mentre non ha effetto sul numero o sull’affinità dei siti del Ro 54864
o sui rimanenti siti del PK11195 che risultano refrattari al DEPC indicando
una eterogeneità del PBR a livello del dominio di legame dell’isochinolina.
L’eterogeneità nella sensibilità dell’istidina alla modificazione chimica può essere
una manifestazione di differenti conformazioni recettoriale. Tuttavia il PBR dei
non roditori sembra essere insensibile al dietilpirocarbonato come quello della
trota e quello bovino (12). L’interazione delle benzodiazepine è più facilmente
influenzata da agenti chimici ed enzimi. La fosfolipasi A2 inibisce
competitivamente il legame delle benzodiazepine e il suo effetto può essere
mimato dalla mellitina, uno stimolatore l’isozima endogeno. I detergenti, i lipidi e
gli acidi grassi, gli anioni e molti inibitori dei canali ionici (16),distruggono
preferibilmente il legame con le benzodiazepine, ulteriore dimostrazione che i
recettori delle benzodiazepine e delle isochinoline hanno differenti interazioni per
i ligandi. Alpidem un imidazopiridina, ha un alta affinità,nel ratto e nell’uomo, sia
per i recettori periferici che per i recettori centrali. Un’altra imidazopiridina, lo
zolpidem, mostra una differenza di affinità tra il PBR dove è nell’ordine del
micromolare, ed il CBR dove invece è nell’ordine del nanomolare. Alpidem
sembra essere simile alle benzodiazepine in quanto l’affinità di legame è specie
dipendente ed il composto si lega anche al CBR. La selettività recettoriale di
imidazopiridine strutturalmente simili, può essere utile in futuro per dimostrare
una relazione strutturale o funzionale tra recettore periferico e recettore centrale.
Diversi composti endogeni strutturalmente diversi interagiscono con il PBR. I più
noti sono gli acidi porfirino dicarbossilici, il DIAZEPAM BINDING INIBITOR
(DBI) e diversi prodotti del suo processo, e la fosfolipasi A2. Di questi, le
porfirine hanno la più alta affinità, in particolare la protoporfirina IX che si lega
ai recettori in concentrazione nanomolare (17). Per inibire il legame del [3H] Ro
5-4864 con il PBR, sono necessarie concentrazioni micromolari di DBI, un peptide
di 9 kDa che inibisce il legame del diazepam con il CBR, e di
triacontatertapeptide (TTN), un prodotto del processo del DBI (18). La densità di
distribuzione del mRNA del DBI, è approssimativamente parallela alla
distribuzione del PBR in diversi tessuti. Le concentrazioni delle porfirine e del
DBI, compatibilmente con le loro rispettive affinità per il recettore periferico,
hanno parte attiva nella analisi funzionale del PBR. Una proteina presente nello
stomaco del ratto, purificata in base alla sua capacità di inibire il legame del
[3H]Ro 5-4864, ha caratteristiche fisiche e attività strutturale identica ad una
autentica fosfolipasi A2. Il significato fisiologico di questi ligandi endogeni è
sconosciuto.

9



Edited by raffa, 09 June 2008 - 14:08:33.