L a traduzione soffre della mia ignoranza in biochimica nonchè dell'esaurimento dei miei poveri, piccoli e deboli neuroni (ma qui ho cominciato a capire perchè
) Conto sull'intervento di Lele qualora ci siano strafalcioni madornali (ti prego ti prego 
) ho inserito qualche commento o definizione, soltanto per chiarirmi le idee, ora non li ritrovo perciò non riesco a toglierli, sorry...DEPLEZIONE DEL GLUTATIONE- BLOCCO DEL CICLO DI METILAZIONE
(deplezione: diminuzione della quantità di liquido (in particolare di plasma) di un organo o di tutto l’organismo, o del quantitativo di una certa sostanza (per esempio, un mediatore chimico, uno ione come sodio, potassio ecc.) normalmente presente in quantità maggiori nell’organismo)
UNA IPOTESI PER LA PATOGENESI DELLA CFS
Di
Richard a Van Konynenburg, Ph. D.
(Ricercatore e consulente indipendente)
Ottava IACFS conferenza sulla Sindome da fatica cronica, Firbomialgia e altre patologie correlate.
Ft. Lauderdale, Florida, U.S.A.
10-14 Gennaio 2007
INTRODUZIONE E IPOTESI.
Nella settima Conferenza internazionale di AAVFS nel 2004, l’autore ha proposto e difeso l’ipotesi che la deplezione del glutatione sia una parte importante della patogenesi della CFS
Nelle conclusioni dell’intervento si sottolineò che sembra probabile che ci siano meccanismi con circoli viziosi coinvolti nella CFS che impediscono alla somministrazione di glutatione di essere una risposta completa per il trattamento di questo disordine.
Una recente ricerca sull’autismo suggerisce che in tale disordine un circolo vizioso, apparentemente cronico, che complica il ciclo della metilazione, tenga basso il livello del glutatione.
Il presente autore ha recentemente suggerito che lo stesso meccanismo sia attivo in molti casi di CFS. Questo modello per la CFS sarà chiamato Ipotesi di Deplezione del Glutatione – Blocco del Ciclo di metilazione (GD-MC) Ipotesi.
Questo meccanismo sembra essere capace di spiegare e mettere insieme numerose caratteristiche dalle CFS che sono state riportate nella sotto citata letteratura.
Che cosa è il ciclo di metilazione e che cosa fa?
Il ciclo di metilazione ( chiamato anche ciclo della metionina) è la parte maggiore della biochimica del gruppo dei solfati e del gruppo metile nel corpo. E’ anche strettamente connesso al metabolismo dei folati ed è uno dei due processi biochimici nel corpo umano che richiede Vitamina B12 ( essendo l’altro la via del metil-acido propaneiodico che inibisce l’uso di certi aminoacidi per fornire energia alle cellule).
Questo processo alimenta i gruppi di metile per un gran numero di reazioni di metilazione, comprese quelle del DNA metilato ( e quindi silente) e quelle coinvolte nella sintesi di una grande varietà di sostanze, inclusa la creatina, la colina , la carnitina, il coenzima Q-10, la melatonina, le proteine base della mielina. La metilazione è anche usata per metabolizzare le catecolamine, dopamina, norepinefrina e epinefrina, per disattivare l’istamina e per metilare i fosfolipidi, promuovendo la trasmissione di segnali attraverso le membrane.
Il ruolo del ciclo di metilazione nel metabolismo dei solfati è quello di fornire metabolici contenenti zolfo per formare una varietà di sostanze importanti, compresa cisteina, glutatione, taurina e solfato, attraverso la sua connessione con la via della transsulfurazione.
Questo ciclo equilibra le esigenze per la metilazione e per il controllo dello stress ossidativo.
Come il ciclo di metilazione è disfunzionale nell’autismo e come è connesso con la deplezione del glutatione?
James e altri hanno scoperto che il ciclo di metilazione è bloccato alla sintesi della metionina, che è il passo che coinvolge la metilazione dell’omocisteina per formare metionina.
Due effetti di questo blocco, che hanno misurato, sono un significativo decremento del livello della metionina nel plasma e un calo della proporzione tra S-adenosilmetionina e S-adenosilomocisteina. Quest’ultimo causa una diminuita capacità di stimolare le reazioni di metilazione.
Inoltre scoprirono che anche il flusso attraverso la via di transsulfurazione era diminuito, risultando bassi livelli plasmatici di cisteina e glutatione e una minor proporzione tra glutatione ridotto e ossidato, tutti da loro misurati.
Il blocco nel ciclo di metilazione e i problemi del glutatione sono risultati collegati, dato che con integrazioni usate per rendere il ciclo di metilazione una normale operazione, (metilcobalamina, acido folico e trimetilglicina) si ripristinano anche i livelli di glutatione ossidato e ridotto.
I fattori genetici contribuiscono a questa disfunzione del ciclo di metilazione nell’autismo?
E’ risaputo da studi sui gemelli che la genetica gioca un importante ruolo predisponente nell’autismo. Il fatto che la percentuale di incidenza dell’autismo sia cresciuta drammaticamente negli anni recenti è la prova che c’è anche un’importante componente ambientale nello sviluppo dei casi di autismo, dato che l’eredità genetica della popolazione è relativamente costante sui più lunghi periodi.
James e altri, scoprirono che ci sono differenze genetiche misurabili tra i bambini con autismo e i soggetti sani di controllo. Le differenze che hanno misurato sono associate con i geni che decodificano gli enzimi e le altre proteine che incidono sul ciclo di metilazione, sul metabolismo dei folati, e sul sistema del glutatione.
In particolare hanno trovato differenze nelle frequenze degli alleli e/o significanti interazioni gene-gene per geni che codificano il vettore folato ridotto (RFC), la transcobalamina II (TCN2), la catecol-o-metiltransferasi (COMT), la metilen-tetra-idrofolata reductasi e una delle glutatione transferasi (GSTM1).
Questi risultati genetici, combinati con le osservazioni biochimiche della disfunzione nel ciclo di metilazione, suggeriscono vivamente che le variazioni nei geni associati con questo ciclo e la sua connessa biochimica sono coinvolte nella predisposizione genetica per lo sviluppo dell’autismo.
Quale prova indica che questa stessa disfunzione e simili fattori genetici siano presenti anche nella CFS?
1. Le concentrazioni di metionina sono riferite essere al di sotto del normale sia nel plasma che nelle urine nei pazienti con CFS. Una bassa metionina può essere causata da un blocco del ciclo di metilazione.
2. Quattro studi sulle risonanze magnetiche spettroscopiche nella CFS, hanno trovato elevate proporzioni di colina a creatina in vari parti del corpo. Sia la colina che la creatina derivano in parte dalla dieta e in parte dalle sintesi nel corpo. Dato che le sintesi di queste due sostanze sono i maggiori utilizzatori di metilazione, ci si aspetta che un deficit della metilazione diminuisca la percentuale di sintesi di entrambe, e di conseguenza che diminuisca il loro livello nelle cellule. Quando ciò accadesse, sarebbe improbabile che il loro rapporto rimanesse lo stesso, visto che le frazioni di ognuna fornite dalla sintesi non sarebbero verosimilmente le stesse, e neanche il calo nella quantità della sintesi di queste due sostanze sarà verosimilmente proporzionale al loro livello nelle cellule. Dato che la sintesi di creatina è il più grande utilizzatore di metilazione, c’è da aspettarsi che la proporzione colina-creatina si incrementi, come è stato osservato. Pertanto sembra che un blocco nel ciclo di metilazione potrebbe spiegare questa più volte ripetuta osservazione nella CFS.
3. Alcune sostanze che richedono la metilazione per la loro biosintesi sono state trovate al di sotto dei livelli normali nei pazienti con CFS, e/ o pazienti hanno trovato giovamento nell’integrazione delle stesse. Questo è stato riscontrato in undici degli studi della carnitina nella CFS, a cominciare dal lavoro di Kuratsune e altri, entrambi gli studi sul coenzima Q-10, uno studio che include la colina come fosfatidilcolina in una combinazione supplementare, e un recente studio sulla melatonina ( nonostante debba essere menzionato il fatto che precedenti studi sulla melatonina nei pazienti con CFS abbiano riscontrato livelli normali o elevati e/o che non sono stati riscontrati benefici nell’integrazione, cosa che suggerisce che altri fattori oltre al deficit di metilazione devono essere coinvolti nel caso della melatonina, Vedere “deplezione del magnesio” più in là in questo lavoro.)
4. La vitamina B12, che gioca un ruolo chiave nel ciclo di metilazione ed era uno degli integratori usati per ricostruire questo ciclo nel lavoro sull’autismo, ha una lunga storia come uno dei più utili dei nutrienti essenziali nella CFS quando data in iniezioni ad alti dosaggi. Lapp e Cheney, che nelle analisi degli acidi urici organici di 100 pazienti, il 33% avevano valori elevati di omocisteina, il 38% valori elevati di metilmalonato e il 13% entrambi. L’elevata omocisteina compromette il ciclo di mutilazione.
Pure il metilmalonato indica che anche un altro processo che richiede vitamina B12 mostra deficienze. Lapp e Cheney riscontrarono che dal 50 all’80 % di più di 2000 pazienti ebbero benefici da iniezioni di vitamina B12 ad alti dosaggi. Evengard e altri riscontrarono che i livelli di vitamina B12 nel fluido cerebrospinale di 10 su 16 pazienti con CFS erano al di sotto del limite riscontrabile di 3,7 …. Regland e altri trovarono sia bassa vitamina B12 ( in 10 di 12 pazienti) sia alta omocisteina nel liquido cerebrospinale di pazienti con CFS. C’erano interessanti correlazioni tra questi parametri e i sintomi.
Regland e altri effettuarono un esperimento aperto nel quale somministrarono iniezioni di mille milligrammi a settimana di idrossicobalamina per almeno tre mesi alle 10 pazienti donne che nel loro studio erano risultate avere sia bassa vitamina B12 che alta omocisteina. Essi scoprirono che il trattamento fu significativamente più utile se le pazienti non avevano l’allele termolabile del gene polimorfico MTHFR. Conclusero che la carenza di vitamina B12 stava contribuendo, probabilmente, ai livelli elevati di omocisteina. Essi scoprirono anche che l’effetto dell’integrazione della vitamina B12 dipendeva anche dal fatto che i gruppi metile fossero ulteriormente deprivati dall’esistenza del termolabile MTHFR. Questo lavoro coinvolse il ciclo di metilazione nella patogenesi della CFS e sottolineò inoltre l’importanza della componente genetica, che coinvolge uno degli stessi geni che sono stati coinvolti nell’autismo.
5. Si è scoperto recentemente che l’acido folinico produce suggestivi miglioramenti nei sintomi nell’81% di 58 pazienti con CFS testati. Anche questo è uno degli integratori usati per ricostruire il ciclo di metilazione nella ricerca sull’autismo.
6. Molti studi hanno riscontrato prove di stress ossidativo nella CFS.
7. Ci sono stati diversi resoconti della deplezione del glutatione ridotto in almeno un sostanziale sottoinsieme di pazienti con CFS. La somministrazione del glutatione ridotto è ora largamente utilizzata dai medici che curano la CFS, che hanno trovato che somministrare glutatione attraverso vari mezzi è stato utile per molti dei loro pazienti.
8. Goertzel e altri scoprirono che il polimorfismo nel gene che codifica l’enzima COMT (catecolo –o- metiltransferasi) ( che viene chiamato il gene di tolleranza al dolore, NDT), è uno dei più importanti tra quelli esaminati per distinguere i malati di CFS dal gruppo di controllo. Come osservato prima, il COMT è un metiltransferasi, associato al ciclo di metilazione. Nell’autismo, il polimorfismo COMT 472G>A mostrava significanti differenze tra i casi e il gruppo di controllo.
Se la stessa disfunzione è presente sia nell’autismo sia nella CFS, come possono essere spiegate le ovvie differenze tra questi due disordini?
Le maggiori differenze sono riscontrate nel rapporto di genere e nei sintomi di questi due disordini. L’autismo è rilevato principalmente nei bambini maschi, con un rapporto di circa 4 a 1 (maschi su femmine) mentre la CFS sopraggiunge maggiormente in donne adulte con un rapporto stabilito da Jason e altri, in un ampio studio epidemiologico di 1.8 a 1 (donne su uomini) e di 4.5 a 1 (donne su uomini) da Reyes e altri in un altro.
I sintomi più spiccati dell’autismo coinvolgono il cervello e sono caratteristici di questo disordine. Sono descritti come segue dal “Manuale diagnostico e statistico dei disordini mentali”:
1. Danneggiamento qualitativo nella interazione sociale, come manifestato da almeno due dei seguenti:
a. marcato danneggiamento nell’uso di multipli comportamenti non verbali, come sguardo fisso occhi negli occhi, espressioni facciali, posture del corpo e gestualità nella regolazione delle interazioni sociali.
b. Incapacità nel sviluppare relazioni alla pari appropriate per il livello di sviluppo evolutivo.
c. una carenza della ricerca spontanea di condividere gioie, interessi o conquiste con altre persone ( per esempio tramite la carenza nel mostrare, promuovere o evidenziare oggetti di interesse).
d. Mancanza di reciprocità sociale o emozionale (empatia credo sia corretto, NDT)
2. Danneggiamento qualitativo nella comunicazione come manifestato da almeno uno dei seguenti:
a. ritardo o totale mancanza dello sviluppo del linguaggio parlato 8non accompagnato da un tentativo di compensazione attraverso modi alternativi di comunicazione come gestualità o mimo)
b. In individui con adeguata abilità nel linguaggio, marcato danneggiamento nella capacità di iniziare o sostenere una conversazione con altri.
c. uso stereotipato e ripetitivo del linguaggio o linguaggio idiosincratico.
d. Mancanza di variati spontanei giochi di fantasia o giochi di imitazione sociale appropriati per lo sviluppo mentale evolutivo.
3. Limitati ripetitivi e stereotipati schemi di comportamento, interessi e attività come manifestato da almeno uno dei seguenti:
a. Avvolgente ansia verso una o più stereotipate e limitate forme di interesse che sono anormali in intensità o in focalizzazione.
b. apparentemente inflessibile aderenza a specifiche, non funzionali routine o rituali.
c. stereotipati e ripetitivi manierismi motori, (per esempio battere o torcere mani o dita o complessi movimenti dell’intero corpo).
d. persistente preoccupazione verso parti di oggetti.
La CFS include una grande varietà di sintomi, di cui i principali sono estrema spossatezza (fatica in italiano ha una accezione che non rende il fatigue inglese, a mio parere, NDT) , malessere e/o spossatezza post-esercizi, disfunzioni del sonno, dolore muscolare e sintomi che coinvolgono il cervello ma meno profondamente che nell’autismo ( per esempio difficoltà cognitive e di memoria).
L’autore sostiene che queste differenze sono in parte risultato delle differenti età nell’insorgenza. L’autismo si sviluppa nella prima infanzia, prima che il cervello sia completamente formato e prima della pubertà, mentre l’inizio della CFS si ha dopo che lo sviluppo del cervello è completato e (per la maggior parte) dopo la pubertà.
Pangborn ha dibattuto 5 ipotesi che sono state suggerite per spiegare l’alta prevalenza dell’autismo nei bambini maschi. Di queste, la sola che sembra essere la più consistente per l’ipotesi dell’autore presente di una comune patogenesi tra CFS e autismo è quella proposta da Geier e Geier. La loro ipotesi sostiene che l’alta prevalenza dell’autismo nei bambini maschi deriva da un potenziamento della tossicità del mercurio dovuta al testosterone, mentre l’estrogeno è protettivo. C’è una evidenza crescente sul fatto che il mercurio sia un fattore significante nell’eziologia di molti casi di autismo perché il thimerosol contenente mercurio era usato come un protettivo nei vaccini che gli venivano dati. Da quando il thimerosol è stato rimosso dai vaccini per l’infanzia, si è visto diminuire il numero di nuovi casi di disordini nello sviluppo psicologico neurologico.
L’autore presente ha proposto una ipotesi che spiega la più alta prevalenza di CFS nelle donne, includendo una ulteriore tendenza verso lo stress ossidativo dovuta al ciclo redox nel metabolismo dell’estradiolo quando certi polimorfismi siano presenti.
Riguardo ai sintomi, sembra probabile che il ruolo della metilazione nella formazione della proteina base della mielina sia almeno parte della spiegazione per i principali problemi nello sviluppo cerebrale nell’autismo e per i sintomi che ne derivano.
La spossatezza non è riconosciuta come uno dei principali elementi nell’autismo. Tuttavia, bisogna osservare che la valutazione della fatica è solitamente basata sui resoconti dei pazienti, cosa che non è possibile con i bambini che non sanno parlare. Sembra anche possibile che la spossatezza possa manifestarsi in maniera molto differente nei bambini molto piccoli comparati agli adulti. Tratti come iperattività e irritabilità possono riflettere la fatica in questi pazienti.
Il dolore cronico può anch’esso essere difficile da identificare in bambini che non parlano. Un recente documento suggerisce che il dolore cronico possa essere il sintomo iniziale che si presenta in case di autismo non diagnosticato.
Molti altri dei fenomeni trovati nella CFS si riscontrano anche nell’autismo, ma storicamente non hanno ricevuto così tanta attenzione nell’autismo come i sintomi correlati al cervello, forse perché questi ultimi sono così spiccati e profondi. Alcuni degli altri fenomeni che l’autismo ha in comune con la CFS, in aggiunta a quelli già citati, sono elevate citochine proinfiammatorie, Th2 smosso nel responso immunologico, bassa attività degli anticorpi, disfunzione mitocondriale, carenza di carnitina, disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenaliche, problemi intestinali e problemi del sonno.
Come può l’Ipotesi Deplezione del Glutatione-Blocco del ciclo di metilazione (GD-MCblock) spiegare altri aspetti della sindrome da fatica cronica?
Eziologia: secondo l’ipotesi GD-MCblock, la CFS è causata da una combinazione di due fattori:
(1) una predisposizione genetica, che è al momento conosciuta soltanto in parte, e
(2) alcune combinazioni di una varietà di stressors fisici, chimici, biologici e/o psicologici/emozionali, la combinazione particolare cambia da caso a caso.
Finora, i polimorfismi nei geni che codificano le seguenti proteine sono stati riconosciuti come associati con la CFS in generale o con un sottoinsieme:
(1) il gene stimolatore (88) del trasportatore della serotonina (5-HTT)
(2) globulina corticosteroid-legantesi (CBG) (???, anche Transcortin)
(3) fattore di necrosi del tumore (TNF) (anche cachexin)
(4) Interferone gamma (IFN-gamma)
(5) Pro-opiomelanocortin (POMC) ( precursore polipeptide sintetizzato dall’adenoipofisi, ghiandola pituitaria anteriore)
(6) Sottofamiglia 3 dei recettori del nucleo, gruppo C, member 1, recettore glucocorticosteroide (interagisce per alta affinità con cortisolo e altri corticosteroidi)
(7) Monoammine ossidasi A (MAO A) (enzimi che si trovano in neuroni, fegato, tratto intestinale e placenta)
(8) Monoammine ossidasi B (MAO
( in neuroni e piastrine)(9) Idrossilasi del Triptofano 2 (TPH2) (è il tasso che limita l'enzima biosintetico nella via della serotonina e regola i livelli di serotonina.)
(10)Catecolo –O- metiltransferasi, (COMT) (un enzima che catalizza la degradazione delle catecolammine, compreso la dopamine dei neurotrasmettitori, l’epinefrina e la norepinefrina.)
Inoltre, è stato riscontrato associato alla fibromialgia un polimorfismo del COMT e polimorfismi nei geni preposti agli enzimi della disintossicazione CYP2D6 (citocromo P450 2D6) e NAT2 (N-acetil transferasi 2) sono riferiti come associati con la sensibilità chimica multipla. Questi possono essere rilevanti per la CFS a causa della sua compresenza con questi due disordini.
Tutte queste proteine sono collegate ai meccanismi patogenici descritti in questo documento, che è ciò che ci si aspetta se questa ipotesi è valida.
Riguardo agli stressors che precedono l’insorgenza della CFS, si sa che aumentano la secrezione di cortisolo (precedentemente all’insorgenza e agli inizi nel corso della malattia), aumentano la secrezione di epinefrina e richiedono glutatione, conducendo allo stress ossidativi.
Secondo questa Ipotesi, quando il glutatione ridotto è sufficientemente diminuito e lo stress oddisativo diviene sufficientemente grave in una persona che ha l’appropriata predisposizione genetica, si instaura un blocco a livello della sintesi della metionina nel ciclo di metilazione. Poiché il ciclo di metilazione è situato a monte della cisterna e del glutatione nel metabolismo dei solfati, ci sono ulteriori cali e si è formato un circolo vizioso.
Da notare che i patogeni infettivi sono inclusi tra gli stressors biologici possibili che possono contribuire all’insorgenza della CFS. In particolare, il Borrelia Burgdorferi, il battere responsabile della malattia di Lyme, è stato scoperto che diminuisce il glutatione nel suo ospite, Questo potrebbe spiegare le molto simili patofisiologie della malattia cronica di Lyme e la CFS. Questo potrebbe inoltre spiegare gli attacchi epidemici della CFS, che sembrano essere prodotti da un patogene infettivo virulento ( o da patogeni). Forse i fattori genetici sono meno importanti nella stimolazione dell’insorgenza se è presente un patogeno molto virulento.
Epidemiologia: Secondo l’Ipotesi GD-MCB, la prevalenza della CFS è determinata dalla frequenza nella popolazione di una presenza combinata di certi polimorfismi genetici (ancora da identificare completamente) e dai sopra descritti stressors che si presentano in coincidenza in coloro che hanno i polimorfismi. Come osservato prima, l’autore ha suggerito che la più alta prevalenza nelle donne è risultato di crescenti tendenze verso lo stress ossidativo, derivanti dal ciclo redox nel metabolismo dell’estradiolo quando certi polimorfismi siano presenti negli enzimi della disintossicazione.
Soppressione di parti della risposta immunitaria: l’aumento del cortisolo dovuto a stressors a lungo termine causa una soppressione della risposta immunitaria delle cellule e una variazione del TH2.
La deplezione del glutatione ridotto causa ugualmente una variazione del TH2.
L’aumento del cortisolo precedente all’insorgenza e all’inizio della malattia sopprime (temporaneamente) l’infiammazione.
Si è riscontrata bassa la citotossicità delle cellule Nk (natural killer) e delle cellule CD8 T nella CFS e Maher e altri, l’hanno vista associata con una carenza della secrezione di perforina ( o perforin, una proteina citolitica che si inserisce nella membrana del plasma delle cellule attaccate dalle NK e dalle CD8 T). Secondo l’Ipotesi GD-MCB, nella CFs la secrezione della perforina è inibita dalla deplezione del glutatione ridotto perché il glutatione è necessario per formare i legami disulfide nella loro propria configurazione nelle proteine secretive. La deplezione del glutatione pertanto causa il misfolding (credo sia una variazione nell’uso delle proteine) e riciclo delle molecole di perforino, che hanno 20 cisteine residue e quindi 10 legami disulfidi. Questo meccanismo di misfolding nella CFS potrebbe colpire altre proteine secretive che sono state sintetizzate in cellule anch’esse con deplezione di glutatione, che potrebbe fornire una spiegazione per l’osservazione fatta da Baraniuk e altri delle proteine misfolded (distolte?) nel liquido spinale in pazienti con CFS.
La proliferazione dei linfociti T è inibita dal blocco del ciclo dei folati, che inibisce la produzione di nuovi RNA e DNA.
Riattivazione virale e intracellulare dei batteri: Secondo l’Ipotesi GD-MCB, la deplezione del glutatione ridotto è l’innesco per la riattivazione di batteri virali e intracellulari latenti. Le infezioni trovate inizialmente in un caso di CFS sono normalmente dovute a quei patogeni capaci di risiedere allo stato latente nel corpo, ciò suggerisce che queste infezioni si sviluppano per mezzo della riattivazione. In generale, la deplezione intracellulare del glutatione è associata all’attivazione di diversi tipi di virus, come la Clamidia, e questo spiegherebbe anche la riattivazione di altri batteri intracellulari latenti. Nell’infezione da herpes simplex di tipo 1, aumentando la concentrazione di glutatione si inibisce la replicazione virale bloccando la formazione di legami disulfidi nella glicoproteina B. dato che la glicoproteina B sembra essere presente in ogni tpo di virus herpes, è probabile che la deplezione del glutatione sia responsabile per la riattivazione del virus Epstein-Barr (responsabile della mononucleosi), il citomegalovirus e HHV-6 ( responsabile della cosiddetta sesta malattia nei bambini).
Si sa che il genoma del virus Coxsackie B3 (che è all’origine di molte malattie debilitanti come la miocardite virale) codifica il glutatione perossidasi, un enzima che contiene selenio. Taylor ha suggerito che tali virus sopprimano il sistema immunitario dell’ospite diminuendo il suo selenio, inibendo così l’uso da parte del copro dell’ospite del glutatione perossidasi.
Dato che il glutatione perossidasi fa uso di glutatione, la deplezione del glutatione ridotto stesso potrebbe coadiuvare questo virus nel suo meccanismo di infezione.
Ci si aspetta che le popolazioni con maggior deficit di selenio siano più vulnerabili all’infezione del Coxsackie B3. E’ interessante notare che quasi tutti gli studi del virus Coxsackie B3 nella CFS provengono dal Regno Unito. Laggiù la popolazione è diventata più carente di selenio dagli anni ’70 del 1900, quando la maggior fonte di grano nella dieta iniziò a provenire da terreni poveri di selenio. (sarà così??????)
Attivazione immunologica: Questo capita quando il sistema immunitario individua la riattivazione dei patogeni.
Attivazione del 2-5° RNase-L pathway: questo processo è attivato dall’interferone dall’RNA doppiamente intrecciato come parte della risposta cellulare alla riattivazione virale. Second l’Ipotesi GD-MCB, l’RNase-L rimena attivato nella CFS a causa della soppressione della risposta immunitaria cellulare e il conseguente fallimento nella vittoria della infezione virale. (??????). (Vedi sopra “Soppressione di parti della risposta immunitaria”).
Disfunzione mitocondriale e insorgenza della fatica fisica: [/B]Come ipotizzato da Bounos e Molson, la competizione tra cellule muscolari scheletriche ossidative e il sistema immunitario per il diminuito rifornimento di glutatione e cisterna, causa la deplezione del glutatione ridotto nei muscoli scheletrici. Secondo l’Ipotesi GD-MCB, questo inibisce la reazione del glutatione perossidasi e permette al perossido di idrogeno di accumularsi. Questo a sua volta probabilmente esercita un’inibizione del prodotto nella reazione dismutasi del superossido (difesa antiossidante in quasi tutte le cellule esposte all’ossigeno), che permette al superossido, prodotto come parte del normale metabolismo ossidativo, di aumentare nel mitocondrio delle cellule muscolo-scheletriche ossidative. Il superossido reagisce con l’ossido nitrico per produrre perossinitrite (un potente e versatile ossidante), come ha dimostrato Pall. Il superossido interagisce anche con l’aconitase nel cilco di Krebs, per inibirlo, e il perossintrito può causare parziali blocchi nel ciclo di Krebs e nella catena respiratoria. Queste reazioni diminuiscono la quota di produzione dell’ATP e questo costituisce una disfunzione mitocondriale. Dato che l’ATP è necessario per la contrazione dei muscoli, una mancanza di questo produce fatica fisica.
RNase-L cleavage (scissione?), dominante nella formazione della versione molecolare a basso peso: La deplezione del glutatione ridotto, rimuove l’inibizione dell’attività del calpain (una proteinasi attivata dal calciodelle cellule eucaristiche che attiva diversi enzimi cellulari), che è situato nel citoplasma insieme al Rnase-L, e il calpain scinde l’RNase-L. (Elastase, l’altro enzima che Englebienne e altri hanno scoperto essere in grado di scindere l’RNase-L in laboratorio, è limitato a granuli e vescicole dentro le cellule viventi e così non è in contatto con l’RNase-L).
Mancanza di difesa dalle infezioni virali e intracellulari e la continua attivazione immunitaria: Secondo l’Ipotesi GD-MCB, questo capita a causa della deplezione del glutatione ridotto ed anche perché il blocco del metabolismo dei folati impedisce la produzione di nuovi RNA e DNA per la proliferazione di linfociti T.
La deplezione del Magnesio: C’è una lunga storia che mostra la deplezione del Magnesio nei pazienti con CFS e i benefici della somministrazione, sia orale sia tramite iniezione. La deplezione del magnesio può essere responsabile di una varietà di sintomi che sono riscontrati nella CFS, compresi disfunzione mitocondriale, contratture muscolari, dolori muscolari, problemi del sonno e aritmia cardiaca. In relazione ai problemi del sonno, Durlach ed altri hanno scoperto che la deplezione del magnesio è associata con anormalità nel livello della melatonina e la regolazione dei bioritmi. Manuel y Keenoy e altri, scoprirono che il sottoinsieme dei pazienti con CFS che erano resistenti alla somministrazione di magnesio nei loro studi clinici mostravano anche la deplezione del glutatione. E’ stato anche scoperto che la deplezione del glutatione causa la deplezione del magnesio nei globuli rossi del sangue. Secondo l’Ipotesi GD-MCB, la deplezione intracellulare del magnesio nei CFS è un altro effetto della deplezione del glutatione ridotto.
Accumulo di tossine: la deplezione del glutatione permette alle tossine, compresi i metalli pesanti, di accumularsi perché non c’è sufficiente glutatione per coniugare queste tossine rapidamente come esse entrano nel corpo. Particolare attenzione bisogna fare al Mercurio perché la popolazione in generale è considerevolmente esposta ad esso dalle amalgame dentali, dal consumo di pesce e da fonti ambientali come la vicinanza alle centrali a carbone. C’è una considerevole esperienza di accumulo di mercurio nei pazienti con CFS. I test immunitari, hanno anche mostrato le prove che il sistema immunitario reagisce a un elevato tasso di mercurio nei pazienti con CFS.
Stabilizzazione del circolo vizioso: Dopo che il circolo vizioso si è sviluppato comportando il blocco del ciclo di metilazione e la deplezione del glutatione, un altro fattore deve entrare in gioco per cronicizzare questa situazione. Sembra probabile che l’accumulo di tossine sia il fattore responsabile di questo, poiché blocca la formazione di metilcobalamina e quindi l’attività della metionina sintase. E’ stato dimostrato che normalmente uno dei ruoli importanti del glutatione è quello di proteggere la molto piccola concentrazione di cobalamine dalla reazione con le tossine, formando glutationcobalamina. Senza questa protezione le cobalamine sono vulnerabili alla reazioni con una varietà di tossine. Un esempio è il mercurio. E’ stato scoperto che sono necessarie concentrazioni molto piccole di mercurio per bloccare la reazione della metionina sintase. Per questi ulteriori fattori, i tentativi di correggere semplicemente la deplezione del glutatione e lo stress ossidativo dopo che le cobalamine hanno reagito con le tossine nella maggior parte dei casi non ricostituiranno il normale funzionamento del ciclo di metilazione.
Disfunzione dei neurotrasmettitori: la produzione di melatonia dalla serotonina così come il metabolismo delle catecolamine richiede mutilazione, come osservato precedentemente, e secondo l’Ipotesi GD-MCB, esse sono inibite dalla diminuita capacità di metilazione. Inoltre, i polimorfismi genetici che coinvolgono enzimi nel sistema dei neurotrasmettitori sono stati riscontrati molto più frequenti in almeno alcuni sottoinsiemi di pazienti con CFS, come osservato prima. Questi fattori causano disfunzione dei neurotrasmettitori.
Ulteriore sviluppo della disfunzione mitocondriale: Al progredire della malattia è probabile che altri fattori che derivano dalla deplezione del glutatione e dal blocco del ciclo di mutilazione entrano in gioco e sopprimono ulteriormente l’operazione dei mitocondri. Questo comprende l’accumulo di tossine e infezioni, la deplezione del magnesio e il danneggiamento delle membrane fosfolipidiche dei mitocondri dovuto ai radicali liberi ossidanti. Dato che gli acidi grassi essenziali in queste membrane sono polinsaturi essi sono i più vulnerabili all’ossidazione e diminuiscono almeno in alcuni pazienti con CFS.
Indebolimento dell’asse ipotalamico-pituitario-surrenale: Secondo questa ipotesi, la deplezione del glutatione nella ghiandola pituitaria inibisce la produzione di pro-opiomelanocortina (POMC) (che ha due legami disulfidi nel suo frammento terminale nitrico) e quindi la secrezione di ACTH (che è parte del POMC) per lo stesso meccanismo che inibisce la sintesi della perforino. (Vedi sopra “Soppressione di parti della risposta immunitaria”) Questo porta alla diminuzione della secrezione del cortisolo da parte delle ghiandole surrenali, che è l’ultima scoperta nel decorso della malattia. Come notato prima, i polimorfismi genetici nel POMC possono essere coinvolti anche in sottoinsieme di pazienti con CFS.
Diabete Insipidus: (eccessiva orinazione, sete, decremento nel volume del sangue): Secondo questa Ipotesi, la deplezione del glutatione inibisce la produzione dell’ormone antidiuretico (Arginine vasopressin AVP), che ha un legame disulfide, con lo stesso meccanismo attraverso il quale inibisce le sintesi della perforina e dell’ACTH. E’ probabile che la secrezione di ossitocina, che ha anch’essa un legame disulfide ed è anch’essa sintetizzata nell’ipotalamo, sia anch’essa inibita. Misurazioni dell’ossitocina nella CFS non state riferite, ma ci sono evidenze che sia bassa in alcuni pazienti con fibromialgia, cosa che può essere rilevante a causa della compresenza di CFS e Fibromialgia. Un medico ha riferito di benefici tratti dalle iniezioni di ossitocina in pazienti fibromialgici.
Basso flusso cardiaco: Secondo questa ipotesi, questo capita perchè la deplezione del glutatione ridotto nelle cellule del muscolo cardiaco abbassa il tasso di produzione dell’ATP, così come nelle cellule muscolo-scheletriche. Quessto produce una disfunzione diastolica come osservato da Cheney. Sia il basso volume del sangue (vedi sopra “Diabete Insipidus”) che produce un basso ritorno venoso, sia la disfunzione diastolica, che diminuisce il riempimento del ventricolo sinistro, producono un basso flusso cardiaco. Inoltre, in alcuni casi, come osservato da Lerner e altri, le infezioni virali producono cardiomiopatia. Secondo l’ipotesi GD-MCB, questo è un risultato della deplezione del glutatione ridotto e della soppressione dell’immunità mediata dalle cellule. Questo è un altro fattore che può diminuire il flusso cardiaco nella CFS.
Ipotensione ortostatica e tachicardia ortostatica: secondo questa ipotesi, questo è dovuta al basso flusso cardiaco, il basso volume del sangue e il danneggiamento dell’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico. (vedi sopra)
Abbassamento della regolazione termica: Come dimostrato da Cheney, questo accade a causa del basso flusso cardiaco, che induce il sistema nervoso autonomo a diminuire il flusso del sangue nella pelle. Questo elimina la capacità di regolare la quantità di perdita di calore dalla pelle.
La tiroidite di Hashimoto e l’elevata incidenza di tumore alla tiroide: secondo questa ipotesi la tiroidite di hashimoto insorge nella CFS perchè la deplezione del glutatione ridotto nella ghiandola tiroidea permette il danneggiamento della tiroglobulina da parte del perossido di idrogeno, come suggerito da Duthoit e altri. Inoltre, il danno del perossido di idrogeno sul DNA nella ghiandola tiroidea può essere responsabile per l’elevata incidenza del cancro in questo sito. Il perossido di idrogeno è prodotto normalmente dalla tiroide per ossidare lo ioduro nel processo di costruzione degli ormoni tiroidei.
Crescenti varietà di infezioni e infiammazioni: secondo questa ipotesi, batteri virali intracellulari e infezioni funginee asi accumulano nel tempo perchè la risposta immunitaria mediata dalle cellule funziona male. L’infiammazione diventa più grave a causa della diminuita secrezione di cortisolo più avanti nel corso della malattia e a causa dell’innalzamento dell’istamina come risultato di una mancanza di sufficiente capacità di metilazione che la disattivi.
Lento svuotamento gastrico e reflusso gastroesofageo: Secondo quest’ipotesi nella CFS questi derivano dalla disfunzione mitocondriale nelle cellule parietali dello stomaco, dovuta alla deplezione del glutatione ridotto, che origina una bassa produzione dell’acido gastrico. (aneddoticamente, molto pazienti con CFS hanno riferito l’assenza di eruttazione dopo l’ingestione di una soluzione di bicarbonato di sodio a stomaco vuoto, (suggerendo un basso status acido dello stomaco). Un rallentamento nella quantità di svuotamento gastrico è stato associato con un più alto PH, per esempio un più basso stato acido.
Problemi intestinali: secondo questa ipotesi, molti dei fattori sopra descritti convergono a creare problemi nell’intestino nella CFS, spesso riferiti ad sindrome del colon irritabile. Questi fattori comprendono la deplezione del glutatione, il basso flusso cardiaco, l’immunodepressione, la bassa produzione acida dello stomaco, la disfunzione dei neurotrasmettitori (notare che la serotonina gioca un grande ruolo nella motilità intestinale), e crescenti varietà di infezioni e infiammazione.
Il grado di anormalità del Lattulosio Breath Test (che indica sovracrescita batterica nell’intestino tenue SIBO)) fu scoperto da Pymentel e altri essere maggiore nei pazienti fibromialgici che in quelli affetti da sindrome del colon irritabile senza fibromialgia. Inoltre essi scoprirono che l’anormalità era collegata con dolori somatici. (Questo può essere rilevante a causa della compresenza di CFS e fibromialgia.
Problemi neurologici: Secondo questa ipotesi, molti dei fattori convergono anche alla produzione di problemi cerebrali. Questi comprendono la deplezione dela glutatione (e della cisteina) il basso flusso cardiaco, la mancanza di difesa dalle infezioni e l’attivazione immunologica continua, la disfunzione dei neurotrasmettitori, la diminuita capacità di metilazione per mantenere la mielina e la crescente varietà di infezioni e infiammazioni.
Recidive (Crashing): molti pazienti con CFS hanno cronici bassi livelli di glutatione. Secondo questa ipotesi, quando il livello degli stressors è temporaneamente cresciuto, i livelli di glutatione diventano più gravemente compromessi, e questo produce il cosidetto fenomeno Crashing. Dopo un periodo di riposo, i livelli di glutatione ridotto sono riportati ai livelli cronicamente bassi che esistevano prima dell’incremento degli stressors.
Intolleranza all’alcool: secondo questa ipotesi, a causa della disfunzione mitocondriale, i muscoli scheletrici dei pazienti con CFS dipendono più del normale dalla glicolisi per la produzione dell’ATP. Un aumentato utilizzo di glicolisi richiede un aumentato uso di glucogenesi da parte del fegato per riconvertire lattato e piruvato dal glucosio (ciclo di Cori). Nella CFS, questo è impedito dai bassi livelli di cortisolo. Il metabolismo dell’etanolo da parte del fegato inibisce ulteriormente la glucogenesi.
Aumento di peso: Secondo questa ipotesi, l’aumento di peso spesso visto nella CFS deriva dall’inabilità di metabolizzare i carboidrati e i grassi in nomrali quantità, a causa del parziale blocco del ciclo di Krebs prodotto dalla deplezione del glutatione ridotto. I carboidrati in eccesso sono riciclati in glucosio dalla glucogenesi ed infine convertiti in accumuli di grasso.
Bassi livelli di amino acido nel siero: Secondo questa ipotesi, questo deriva dal bruciare amino acidi come carburante a più alte quantità del normale. Gli amino acidi sono capaci di entrare nel ciclo di Krebs attraverso l’anaplerosi, a valle dei blocchi parziali, così che possono essere usati come carburante al posto di carboidrati e grassi.
La patogenesi della CFS diventa sempre più complessa man mano che si procede, a causa delle interazioni e delle retroazioni continuea che sviluppano. Per questa ragione, determinare le relazioni causa-effetto per tutti gli aspetti della risultante patofisologia è un problema che è eccessivamente difficile. Ciò nonostante, capire l’eziologia e le prime patogenesi fornisce una base per sviluppare un approccio terapeutico più efficace.
CONCLUSIONI
C’è una abbondante e convincente evidenza che il meccanismo deplezione del glutatione-blocco del ciclo di metilazione sia una parte importante della patogenesi per almeno un sostanziale sottoinsieme di pazienti affetti da CFS.
Una ipotesi patogenetica basata su questo meccanismo è capace di spiegare e unificare molte delle osservazioni pubblicate riguardo alla sindrome da fatica cronica, e questo fornisce una base per sviluppare un approccio terapeutico più efficace.
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DEPLEZIONE DEL GLUTATIONE- BLOCCO DEL CICLO DI METILAZIONE
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http://phoenix-cfs.org/GSH%20Methylation%20Van%20Konynenburg.htm
